Фармакологическое действие
противоопухолевое, ингибирующее неоангиогенезФармакодинамикаАфлиберцепт — это рекомбинантный гибридный белок, состоящий из связывающихся с VEGF (vascular endothelial growth factor, эндотелиальный фактор роста сосудов) частей внеклеточных доменов рецептора VEGF-1 и VEGF-2, соединенных с доменом Fc (фрагмент, способный к кристаллизации) IgG1 человека.Эндотелиальный фактор роста сосудов A (VEGF-A), эндотелиальный фактор роста сосудов В (VEGF-B) и плацентарный фактор роста (PLGF) относятся к VEGF-семейству ангиогенных факторов, которые могут действовать как сильные митогенные, хемотаксические и влияющие на сосудистую проницаемость факторы для эндотелиальных клеток. Действие VEGF-A осуществляется через две рецепторные тирозинкиназы — VEGFR-1 и VEGFR-2, находящиеся на поверхности эндотелиальных клеток. PLGF и VEGF-B связываются только с рецепторной тирозинкиназой VEGFR-1, которая, кроме локализации на поверхности эндотелиальных клеток, присутствует еще и на поверхности лейкоцитов. Чрезмерная активация этих рецепторов VEGF-A может приводить к патологической неоваскуляризации и повышению проницаемости сосудов. PLGF также имеет отношение к развитию патологической неоваскуляризации и инфильтрации опухоли клетками воспаления.Афлиберцепт действует как растворимый «рецептор-ловушка», который связывается с VEGF-A с большей аффинностью, чем нативные рецепторы VEGF-A, кроме этого он также связывается с родственными лигандами VEGF-B и PLGF. Афлиберцепт связывается с человеческими VEGF-A, VEGF-B и PLGF с образованием стабильных инертных комплексов, не обладающих биологической активностью. Действуя в качестве «ловушки» для лигандов, афлиберцепт предотвращает связывание эндогенных лигандов с соответствующими им рецепторами и благодаря этому блокирует передачу сигналов через эти рецепторы.Афлиберцепт блокирует активацию рецепторов VEGF и пролиферацию эндотелиальных клеток, тем самым подавляя образование новых сосудов, снабжающих опухоли кислородом и питательными веществами.Афлиберцепт связывается с VEGF-A человека (равновесная константа диссоциации (Кд) — 0,5 пмоля для VEGF-A165 и 0,36 пмоля для VEGF-A121). с PLGF человека (Кд — 39 пмоля для PLGF-2). с VEGF-B человека (Кд — 1,92 пмоля) с образованием стабильного инертного комплекса, не обладающего биологической активностью, поддающейся определению.Применение афлиберцепта у мышей с ксенотрансплантированными или аллотрансплантированными опухолями ингибировало рост различных типов аденокарцином.Метастатический колоректальный рак (МКРР)У пациентов с МКРР, которым ранее проводилась оксалиплатинсодержащая химиотерапия (с предшествующим введением бевацизумаба или без предшествующего введения бевацизумаба), химиотерапевтическая схема афлиберцепт/FOLFIRI (фторурацил, иринотекан, кальция фолинат) продемонстрировала статистически достоверное увеличение продолжительности жизни по сравнению с химиотерапевтической схемой FOLFIRI.Неоваскулярная (влажная) возрастная макулярная дегенерация (влажная ВМД)Влажная ВМД характеризуется патологической неоваскуляризацией хориоидеи. Просачивание крови и жидкости из патологически неоваскуляризированной хориоидеи может вызвать утолщение сетчатки или отек и/или кровоизлияния в сетчатку/субретинальное пространство, что приводит к снижению остроты зрения. Безопасность и эффективность афлиберцепта при интравитреальном введении при влажной ВМД оценивалась в двух рандомизированых многоцентровых двойных слепых исследованиях с активным контролем VIEW-1 и VIEW-2. В этих исследованиях 2412 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1:1:1 на получение афлиберцепта или ранибизумаба в следующих режимах: афлиберцепт 2 мг каждые 8 нед после 3 первоначальных ежемесячных инъекций. афлиберцепт 2 мг каждые 4 нед. афлиберцепт 0,5 мг каждые 4 нед. ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 нед.В исследования были включены пациенты в возрасте от 49 до 99 лет, средний возраст составил 76 лет.На 2-м году исследований пациенты продолжали получать средства в той же дозе, которая была назначена им исходно, но в модифицированном режиме дозирования, который, согласно протоколу, основывался на результатах изменения остроты зрения и анатомических показателей, при этом максимальный интервал между инъекциями составлял не более 12 нед.В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, у которых поддерживалась достигнутая острота зрения, что подразумевало потерю <15 букв по шкале ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, Исследование Раннего Лечения Диабетической Ретинопатии) на 52-й нед по сравнению с исходным состоянием.В исследовании VIEW-1 на 52-й нед достигнутое улучшение остроты зрения поддерживалось у 95,1% пациентов, получавших афлиберцепт 2 мг каждые 8 нед после 3 первоначальных ежемесячных инъекций, по сравнению с 94,4% пациентов, получавших ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 нед.В исследовании VIEW-2 на 52-й нед достигнутое улучшение остроты зрения поддерживалось у 95,6% пациентов, получавших афлиберцепт 2 мг каждые 8 нед после 3 первоначальных ежемесячных инъекций, по сравнению с 94,4% пациентов, получавших ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 нед.В обоих исследованиях было показано, что афлиберцепт и ранибизумаб, применявшийся в дозе 0,5 мг каждые 4 нед, сопоставимы по клинической эффективности.Подробное описание результатов анализа объединенных данных обоих исследований приведено в таблице 1.Таблица 1Оценка эффективности на 52-й и 96-й нед. комбинированные данные исследований VIEW-1 и VIEW-2Оценка эффективностиАфлиберцепт 2 мг каждые 8 нед после 3 первоначальных ежемесячных инъекций (N=607)Ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 нед (N=595)52-я нед96-я нед152-я нед96-я нед1Среднее число инъекций7,611,212,316,5Среднее число инъекций в течение второго года (недели 52–96) 4,2 4,7Доля пациентов, у которых поддерживалось достигнутое улучшение остроты зрения (потеря <15 букв для остроты зрения с максимальной коррекцией)95,33%92,42%94,42%91,6%Среднее изменение остроты зрения с максимальной коррекцией, измеренной по шкале ETDRS, по сравнению с исходным состоянием8,47,628,747,89Доля пациентов, прибавивших по крайней мере 15 букв по шкале ETDRS по сравнению с исходным состоянием30,97%33,44%32,44%31,6%1Начиная с 52-й нед лечение проводилось в модифицированном режиме дозирования, при котором пациенты могли получать средство каждые 4 нед, но не реже чем 1 раз в 12 нед, в соответствии с определенными критериями продолжения лечения.На 96-й нед исследований доля пациентов, прибавивших не менее 15 букв по шкале ETDRS по сравнению с исходным состоянием, составляла 33,44% в группе афлиберцепта 2 мг каждые 8 нед после 3 первоначальных ежемесячных инъекций и 31,6% в группе ранибизумаба 0,5 мг каждые 4 нед.В обоих исследованиях было отмечено уменьшение зоны патологической неоваскуляризации во всех группах с разными режимами дозирования.У пациентов, получавших терапию афлиберцептом (1 инъекция в месяц в течение 3 последовательных месяцев, затем одна инъекция каждые 2 мес), толщина сетчатки и средний размер области патологической неоваскуляризации уменьшились вскоре после начала лечения, что соответствует результатам, полученным при применении ранибизумаба в дозе 0,5 мг каждый месяц.Достигнутое уменьшение размера зоны патологической неоваскуляризации и толщины сетчатки оставалось стабильным на втором году исследований.Макулярный отек, развившийся вследствие окклюзии центральной вены сетчатки (ОЦВС) или ее ветвей (ОВВС)При ОЦВС и ОВВС развивается ишемия сетчатки, что является сигналом к высвобождению VEGF, что в свою очередь приводит к дестабилизации плотных контактов и стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток. Повышенная экспрессия VEGF связана с нарушением гематоофтальмического барьера, повышением проницаемости сосудов, что приводит к отеку сетчатки, стимуляции роста эндотелиальных клеток и неоваскуляризации.Безопасность и эффективность афлиберцепта оценивались в двух рандомизированных многоцентровых двойных слепых контролируемых исследованиях COPERNICUS и GALILEO, включавших 358 пациентов с макулярным отеком, развившимся вследствие ОЦВС. В обоих исследованиях пациенты были рандомизированы в соотношении 3:2 для получения 2 мг афлиберцепта каждые 4 нед или в контрольную группу для получения имитаций инъекций каждые 4 нед.После 6 ежемесячных инъекций пациенты продолжали получать лечение только в том случае, если они соответствовали заранее определенным критериям для продолжения терапии, за исключением пациентов контрольной группы в исследовании GALILEO, которые продолжали получать имитации инъекций до 52-й нед. С этого момента всем пациентам терапия проводилась в том случае, если они соответствовали заранее определенным критериям.В исследования были включены пациенты в возрасте от 22 до 89 лет, средний возраст составил 64 года.В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности являлась доля пациентов, у которых острота зрения с максимальной коррекцией увеличилась по крайней мере на 15 букв через 24 нед по сравнению с исходным состоянием.Различия между группами были статистически значимыми в пользу афлиберцепта в обоих исследованиях. В обоих исследованиях улучшение остроты зрения с максимальной коррекцией было достигнуто через 3 мес с последующей стабилизацией эффекта до 6 мес, как в отношении остроты зрения, так и толщины сетчатки в центральной зоне. Статистически значимые различия сохранялись вплоть до 52-й нед.Описание результатов анализа обоих исследований приведено в таблице 2.Таблица 2Оценка эффективности в исследованиях COPERNICUS и GALILEO на 24, 52 и 76/110-й недОценка эффективностиДоля пациентов, у которых острота зрения смаксимальной коррекцией увеличивалась на &ge.15 букв по сравнению сисходным состояниемСреднее изменение остроты зрения смаксимальной коррекцией по шкале ETDRS посравнению с исходным состоянием (SD1)COPERNICUS24-я недКонтроль (N=73)12%-4 (18)Афлиберцепт 2 мг каждые 4 нед(N=114)56%17,3 (12,8)52-я недКонтроль2 (N=73)30%3,8 (17,1)Афлиберцепт 2 мг (N=114)55%16,2 (17,4)100-я недКонтроль2,3 (N=77)23,3%1,5 (17,7)Афлиберцепт3 2 мг (N=114)49,1%13 (17,7)GALILEO24-я недКонтроль (N=68)22%3,3 (14,1)Афлиберцепт 2 мг каждые 4 нед (N=103)60%18 (12,2)52-я недКонтроль (N=68)32%3,8 (18,1)Афлиберцепт 2 мг (N=103)60%16,9 (14,8)76-я недКонтроль4 (N=68)29,4%6,2 (17,7)Афлиберцепт4 2 мг (N=103)57%13,7 (17,8)1SD: Standard Deviation, стандартное отклонение.2В исследовании COPERNICUS пациенты контрольной группы могли получать афлиберцепт по потребности каждые 4 нед в течение периода с 24-й до 52-й нед. пациенты посещали врача каждые 4 нед.3В исследовании COPERNICUS и контрольная группа, и группа афлиберцепта 2 мг получали афлиберцепт 2 мг по потребности каждые 4 нед с 52-й по 96-ю нед: пациенты в обязательном порядке посещали врача каждый квартал, но при необходимости могли приходить на прием каждые 4 нед.4В исследовании GALILEO с 52-й по 68-ю нед и контрольная группа, и группа афлиберцепта 2 мг получали афлиберцепт 2 мг по потребности каждые 8 нед. пациенты приходили на прием в обязательном порядке каждые 8 нед.Безопасность и эффективность афлиберцепта оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании VIBRANT, включавшем 181 пациента с макулярным отеком, развившимся вследствие ОВВС, в т.ч. гемиокклюзии центральной вены сетчатки. В данном исследовании пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения афлиберцепта в дозе 2 мг каждые 8 нед после 6 первоначальных ежемесячных инъекций, или в группу пациентов, изначально получавших лазерную фотокоагуляцию (активный контроль). Начиная с 12-й нед при необходимости пациенты группы активного контроля могли получать дополнительную лазерную фотокоагуляцию (резервное лазерное лечение). Минимальный интервал между сеансами лазерной фотокоагуляции составлял 12 нед. Начиная с 24-й нед пациенты группы активного контроля, удовлетворяющие заранее определенным критериям, могли получать резервное лечение афлиберцептом в дозе 2 мг каждые 4 нед в течение 3 мес, затем интравитреальные инъекции каждые 8 нед.В исследование были включены пациенты в возрасте от 42 до 94 лет, средний возраст составил 65 лет.В исследовании VIBRANT первичной конечной точкой эффективности являлась доля пациентов, у которых острота зрения с максимальной коррекцией увеличилась по крайней мере на 15 букв через 24 нед по сравнению с исходным состоянием. На 24-й нед этот показатель в группе афлиберцепта превосходил показатель в группе активного контроля.В исследовании VIBRANT вторичной конечной точкой эффективности была толщина сетчатки, по результатам оптической когерентной томографии (ОКТ) на 24-й нед, по сравнению с исходными показателями. Различия между группами были статистически значимыми в пользу данных группы афлиберцепта. Улучшение зрения происходило быстро, и максимальное улучшение остроты зрения достигалось через 3 мес с последующей стабилизацией достигнутых значений остроты зрения и толщины сетчатки в центральной зоне до 6 мес и последующим сохранением достигнутых значений до 12 мес.Начиная с 24-й нед 67 пациентов группы активного контроля получали резервное лечение афлиберцептом (группа активный контроль/афлиберцепт 2 мг). У пациентов этой группы острота зрения увеличилась в среднем на 5 букв с 24-й нед по 52-ю нед.Описание результатов анализа обоих исследований приведено в таблице 3.Таблица 3Оценка эффективности в исследовании VIBRANT на 24-й и 52-й недОценка эффективностиДоля пациентов, у которых острота зрения с максимальной коррекциейувеличилась на &ge.15 букв по сравнению с исходным состояниемСреднее изменение остроты зрения с максимальной коррекцией по шкалеETDRS по сравнению с исходным состоянием (SD1)24-я недАфлиберцепт 2 мг каждые 4 нед (N=91)52,7%17 (11,9)Активный контроль (N=90)26,7%6,9 (12,9)52-я недАфлиберцепт 2 мг каждые 8 нед (N=91)257,1%17,1 (13,1)Активный контроль Афлиберцепт 2 мг (N=90)341,1%12,2 (11,9)1SD: Standard Deviation, стандартное отклонение.2Интервал лечения для всех пациентов группы афлиберцепта был увеличен до 8 нед в течение периода с 24-й по 48-ю нед.3Начиная с 24-й нед пациенты группы активного контроля, удовлетворяющие по крайней мере одному из заранее определенных критериев приемлемости, могли получать резервное лечение афлиберцептом (всего 67 пациентов). Фиксированный режим резервного лечения афлиберцептом — афлиберцепт в дозе 2 мг каждые 4 нед в течение 3 мес, затем интравитреальные инъекции каждые 8 нед.Пожилые пациенты. В исследованиях по показанию ОВВС примерно 58% пациентов, рандомизированных в группу афлиберцепта, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 23% — в возрасте 75 лет или старше.В исследованиях COPERNICUS и GALILEO (ОЦВС) и VIBRANT (ОВВС) вторичной конечной точкой эффективности была толщина сетчатки по результатам ОКТ на 24-й нед по сравнению с исходными показателями. В трех исследованиях среднее изменение толщины сетчатки в центральной зоне на 24-й нед при применении афлиберцепта статистически значимо превосходило исходные значения.У пациентов, получавших афлиберцепт (одна ежемесячная инъекция в течение 6 мес), отмечался постоянный, быстрый и выраженный ответ со стороны морфологических показателей (толщина сетчатки в центральной зоне по результатам ОКТ). Улучшение средних показателей толщины сетчатки в центральной зоне сохранялось до 24-й нед.Диабетический макулярный отек (ДМО)ДМО характеризуется повышением проницаемости сосудов и повреждением капилляров сетчатки, что может привести к потере остроты зрения.Безопасность и эффективность афлиберцепта у пациентов с ДМО оценивались в двух рандомизированных многоцентровых двойных слепых исследованиях с активным контролем. Всего было рандомизировано 862 пациента. Из них 576 пациентов были рандомизированы в группы афлиберцепта в двух исследованиях (VIVID-DME и VISTA-DME). В каждом исследовании пациенты были случайным образом распределены на три группы в соотношении 1:1:1 — афлиберцепт 2 мг каждые 8 нед в течение первых 5 мес. афлиберцепт 2 мг каждые 4 нед. лазерная фотокоагуляция макулярной зоны (активный контроль).Начиная с 24-й нед пациенты, удовлетворяющие заранее определенным пороговым значениям потери зрения, могли получать дополнительную терапию: пациенты в группах афлиберцепта могли получать лазерную фотокоагуляцию, а пациенты в группе лазерной фотокоагуляции — терапию афлиберцептом.В исследования были включены пациенты в возрасте от 23 до 87 лет. средний возраст составил 63 года.В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности являлось среднее значение изменения остроты зрения с максимальной коррекцией по шкале ETDRS на 52-й нед по сравнению с исходным состоянием. Показатели эффективности лечения в группах афлиберцепта 2 мг каждые 8 нед в течение первых 5 мес и 2 мг каждые 4 нед статистически значимо превосходили показатели в группе лазерной терапии. Подробное описание результатов исследований VIVID-DME и VISTA-DME приведено в таблице 4.Таблица 4Оценка эффективности на 52-й нед в исследованиях VIVID-DME и VISTA-DMEОценка эффективностиVIVID-DMEVISTA-DME52-я нед52-я недАфлиберцепт 2 мг каждые 8 нед в течение первых 5 мес1(N=135)Афлиберцепт 2 мг каждые 4 нед (N=136)Активный контроль (лазер) (N=132)Афлиберцепт 2 мг каждые 8 нед в течение первых 5 мес1(N=151)Афлиберцепт 2 мг каждые 4 нед (N=154)Активный контроль (лазер) (N=154)Среднее изменение остроты зрения с максимальной коррекцией по шкале ETDRS по сравнению с исходным состоянием10,710,51,210,712,50,2Доля пациентов, у которых улучшение остроты зрения с максимальной коррекцией составило &ge.15 букв по шкале ETDRS по сравнению с исходным состоянием33%32%9%31%42%8%1После 5 первоначальных ежемесячных инъекций.Исходы лечения на втором году исследования VISTA-DME согласуются с результатами, полученными на 52-й нед.Пациенты с билатеральным поражением могли получать анти-VEGF-терапию другого глаза, если лечащий врач считал это необходимым. В исследовании VISTA-DME 198 пациентам (65%), получавшим афлиберцепт, выполнялись инъекции афлиберцепта в оба глаза. в исследовании VIVID-DME 70 (26%) пациентам, получавшим афлиберцепт, выполнялись инъекции различных анти-VEGF-средств в другой глаз.Пожилые пациенты. В исследованиях III фазы по показанию диабетический макулярный отек примерно 47% пациентов, рандомизированных в группу афлиберцепта, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 9% — в возрасте 75 лет и старше. Параметры эффективности и безопасности были сопоставимы с таковыми для общей популяции.Вскоре после начала терапии у пациентов, получавших терапию афлиберцептом, наблюдался быстрый и выраженный ответ со стороны морфологических показателей (толщина сетчатки в центральной зоне) по результатам ОКТ. Среднее изменение толщины сетчатки в центральной зоне по сравнению с исходными показателями на 52-й нед было более выражено в группе афлиберцепта.В исследовании VIVID-DME на 52-й нед толщина сетчатки в центральной зоне по результатам ОКТ уменьшилась в среднем на 192,4 мкм в группе афлиберцепта 2 мг каждые 8 нед в течение первых 5 мес и на 66,2 мкм в группе лазерной терапии. В исследовании VISTA-DME также отмечалось уменьшение толщины сетчатки в центральной зоне по результатам ОКТ (на 183,1 и 73,3 мкм для афлиберцепта 2 мг каждые 8 нед в течение первых 5 мес и группы лазерной терапии соответственно).ФармакокинетикаАбсорбция. В доклинических исследованиях, проведенных на моделях опухолей, биологически активные дозы афлиберцепта коррелировали с дозами, необходимыми для создания концентраций циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта, превышающих концентрации циркулирующего в системном кровотоке афлиберцепта, связанного с VEGF. После в/в введения концентрации циркулирующего в системном кровотоке связанного с VEGF афлиберцепта при повышении его дозы увеличиваются до тех пор, пока бóльшая часть VEGF не оказывается связанной. Дальнейшее увеличение дозы афлиберцепта приводит к дозозависимому увеличению концентрации циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта и только к небольшому дальнейшему возрастанию концентрации связанного с VEGF афлиберцепта.У пациентов афлиберцепт вводится в/в в дозе 4 мг/кг в/в каждые 2 нед, в течение которых имеет место избыток концентрации циркулирующего свободного афлиберцепта над концентрацией афлиберцепта, связанного с VEGF.При рекомендованной дозе 4 мг/кг 1 раз в 2 нед концентрации свободного афлиберцепта, близкие к величинам Css, достигались в течение второго цикла лечения практически без накопления (коэффициент накопления 1,2 в равновесном состоянии по сравнению с концентрацией свободного афлиберцепта при первом введении).После интравитреального введения афлиберцепт медленно всасывается в системный кровоток, где обнаруживается в основном в виде неактивного, стабильного комплекса с VEGF. при этом только свободный афлиберцепт может связывать эндогенный VEGF.В исследовании фармакокинетики с частым отбором проб у 6 пациентов с неоваскулярной ВМД Cmax свободного афлиберцепта (системная Сmax) в течение 1–3 дней после интравитреальной инъекции дозы 2 мг была низка, составляла в среднем примерно 0,02 мкг/мл (диапазон от 0 до 0,054) и была неопределима через 2 нед после интравитреальной инъекции практически у всех пациентов. Афлиберцепт не кумулировал в плазме крови при интравитреальном введении каждые 4 нед.Распределение. После в/в введения Vss свободного афлиберцепта составляет 8 л.После интравитреального введения средняя Сmax свободного афлиберцепта примерно в 50–500 раз ниже, чем концентрация, необходимая для ингибирования биологической активности VEGF в системном кровотоке на 50% на моделях у животных, у которых изменения АД наблюдались после достижения концентрации свободного афлиберцепта в системном кровотоке около 10 мкг/мл, давление возвращалось к нормальным значениям при снижении концентрации ниже 1 мкг/мл. Ожидается, что средняя Сmax свободного афлиберцепта после интравитреальной инъекции 2 мг афлиберцепта пациентам будет более чем в 100 раз ниже, чем концентрация афлиберцепта, необходимая для связывания половины системного VEGF (2,91 мкг/мл) у здоровых добровольцев. Таким образом, развитие системных фармакодинамических эффектов, таких как изменения АД, маловероятно.Величина средней Сmax свободного афлиберцепта в плазме, согласно результатам дополнительных фармакокинетических исследований с участием пациентов с ОЦВС, ОВВС и ДМО, находилась в диапазоне от 0,03 до 0,05 мкг/мл, индивидуальные значения не превышали 0,14 мкг/мл. Впоследствии плазменные концентрация свободного афлиберцепта снижались до значений ниже или близких к нижнему пределу количественного определения, как правило, в течение одной недели. По истечении 4 нед, перед следующим применением у всех пациентов концентрация была неопределяема.Метаболизм. Так как афлиберцепт является белком, исследования его метаболизма не проводились. Ожидается, что афлиберцепт будет расщепляться на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.Элиминация. Циркулирующий в системном кровотоке свободный афлиберцепт главным образом связывается с VEGF-семейством с образованием стабильных неактивных комплексов. Ожидается, что, как и другие крупные белки, связанный с VEGF и свободный афлиберцепт будет постепенно выводиться из системного кровотока за счет других биологических механизмов, таких как протеолитический катаболизм.При дозах, превышающих 2 мг/кг (в/в введение), клиренс свободного афлиберцепта составлял 1 л/сут с конечным T1/2 6 дней.Высокомолекулярные белки не выводятся почками, поэтому ожидается, что почечное выведение афлиберцепта будет минимальным.Линейность/нелинейность элиминации. В связи с целевым связыванием афлиберцепта с его мишенью (эндогенный VEGF) свободный афлиберцепт при дозах ниже 2 мг/кг (в/в введение) показал быстрое (нелинейное) снижение его концентраций в системном кровотоке, по-видимому связанное с его высокоаффинным связыванием с эндогенным VEGF. В диапазоне доз от 2 до 9 мг/кг клиренс свободного афлиберцепта становится линейным, по-видимому за счет ненасыщаемых биологических механизмов выведения, таких как катаболизм белка.Особые группы пациентовДети. При в/в введении афлиберцепт в дозах 2. 2,5 и 3 мг/кг каждые 2 нед 8 пациентам детского возраста с сóлидными опухолями (от 5 до 17 лет) средний T1/2 свободного афлиберцепта, определяемый после введения первой дозы, составлял приблизительно 4 дня (от 3 до 6 дней).Афлиберцепт для интравитреального введения не применяется у данной группы пациентов по показаниям влажная ВМД, ОЦВС, ОВВС и ДМО.Пациенты пожилого возраста. Возраст не влияет на фармакокинетику афлиберцепта при в/в введении.Соблюдения каких-либо специальных условий применения афлиберцепта для интравитреального введения не требуется. Опыт применения у пациентов с ДМО старше 75 лет ограничен.Половая принадлежность. Несмотря на различия в клиренсе свободного афлиберцепта и Vd у мужчин и женщин, не наблюдались связанные с половой принадлежностью различия в его системной экспозиции при в/в применении в дозе 4 мг/кг.Масса тела. Масса тела влияла на клиренс свободного афлиберцепта и Vd после в/в введения. так у пациентов с массой тела более 100 кг наблюдалось увеличение системной экспозиции афлиберцепта на 29%.Расовая принадлежность. Расовая и этническая принадлежность не оказывала влияние на фармакокинетику афлиберцепта.Печеночная недостаточность. Официальные исследования по применению афлиберцепта для в/в введения у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.У пациентов с легкой (концентрация общего билирубина в крови &le.1,5 ВГН при любых значениях активности ACT) и средней (концентрация общего билирубина в крови >1,5–3 ВГН при любых значениях активности ACT) печеночной недостаточностью не было выявлено изменение клиренса афлиберцепта. Отсутствуют данные по фармакокинетике афлиберцепта у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (концентрация общего билирубина в крови >3 ВГН при любых значениях активности ACT).Почечная недостаточность. Официальные исследования по применению афлиберцепта для в/в введения у пациентов с почечной недостаточностью не проводились.Не обнаружены различия в системной экспозиции (AUC) свободного афлиберцепта у пациентов с почечной недостаточностью различных степеней тяжести при применении афлиберцепта для в/в введения в дозе 4 мг/кг.Никаких специальных исследований с участием пациентов с нарушенной функцией почек, получающих афлиберцепт для интравитреального введения, не проводилось.Анализ фармакокинетических данных исследования VIEW-2 показал, что у 40% пациентов с нарушениями функции почек (24% — легкой степени, 15% — умеренной степени и 1% — тяжелой степени) после интравитреального введения каждые 4 или 8 нед различий в плазменных концентрациях этого средства не отмечалось.Схожие результаты были получены у пациентов с ОЦВС в исследовании GALILEO и пациентов с ДМО в исследовании VIVID-DME.