Таблетки с пролонгированным высвобождением фезотеродина содержат лактозу. Поэтому их нельзя назначать лицам, страдающим редкими врожденными нарушениями обмена веществ: непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
м-холинолитическоеФармакодинамикаФезотеродин — конкурентный, специфический антагонист мускариновых рецепторов. Фезотеродин снижает число мочеиспусканий и эпизодов императивного недержания мочи, увеличивает средний объем при мочеиспускании.Не изменяет интервал QT на ЭКГ.RxList.comЭлектрофизиология сердца. Эффект фезотеродина в дозе 4 и 28 мг на интервал QT оценивали в двойном слепом рандомизированном плацебо- и позитив-контролируемом (моксифлоксацин 400 мг один раз в день) параллельном исследовании с ежедневным лечением в течение периода от 3 до 261 дня мужчин и женщин в возрасте от 44 до 65 лет. Параметры ЭКГ были измерены в течение 24-часового периода до приема дозы, после первого приема и после третьего приема исследуемого ЛС. Доза фезотеродина 28 мг была выбрана, потому что эта доза при приеме быстрыми метаболизаторами по CYP2D6 приводит к экспозиции активного метаболита, схожей с экспозицией у медленных метаболизаторов по CYP2D6, принимающих фезотеродин в дозе 8 мг вместе с блокаторами CYP3A4. Корригированные интервалы QT (QTc) рассчитывали, используя коррекцию Фредерика и метод индивидуальной коррекции. Чувствительность исследования была подтверждена пролонгацией QTc под действием моксифлоксацина.Анализ показывает, что фезотеродин в дозах 4 и 28 мг/день не пролонгирует интервал QT. Прием фезотеродина связан с увеличением ЧСС, что коррелирует с увеличением дозы. В исследовании, описанном выше, в сравнении с плацебо, среднее увеличение ЧСС, связанное с дозами 4 и 28 мг/день, составило 3 и 11 уд./мин соответственно.В двух плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 у больных с гиперактивным мочевым пузырем среднее увеличение ЧСС по сравнению с плацебо было примерно 3–4 уд./мин при дозе фезотеродина 4 мг/день и 3–5 уд./мин при дозе 8 мг/день соответственно.Фезотеродин быстро и интенсивно гидролизуется неспецифическими эстеразами плазмы крови до 5-гидроксиметилового производного — основного фармакологически активного метаболита, определяющего антимускариновую активность фезотеродина.ФармакокинетикаАбсорбция. После приема внутрь фезотеродин не определяется в плазме крови вследствие быстрого и интенсивного гидролиза неспецифическими эстеразами. Биодоступность активного метаболита составляет 52%. После однократного или многократного перорального приема фезотеродина в дозах от 4 до 28 мг концентрации активного метаболита в плазме крови увеличиваются пропорционально дозе. Тmах в плазме крови — приблизительно 5 ч. При многократном приеме не кумулирует.RxList.comАбсорбция. После приема внутрь фезотеродин хорошо абсорбируется. Из-за быстрого и экстенсивного гидролиза неспецифическими эстеразами до активного метаболита — 5-гидроксиметил-толтеродина — фезотеродин не обнаруживается в плазме крови. Биодоступность активного метаболита составляет 52%. После однократного или многократного перорального приема фезотеродина в дозах от 4 мг до 28 мг плазменные концентрации активного метаболита пропорциональны дозе. Тmах в плазме достигается примерно через 5 ч. При многократном применении не кумулирует.Влияние пищи. Прием пищи не оказывает клинически значимое влияние на фармакокинетику фезотеродина. В исследовании воздействия пищи на фармакокинетику фезотеродина у 16 здоровых мужчин-добровольцев сопутствующий прием пищи увеличивал AUC активного метаболита фезотеродина примерно на 19% и Cmах на 18%. Фезотеродин можно принимать вне зависимости от приема пищи.Распределение. Активный метаболит плохо связывается с белками плазмы крови (приблизительно на 50%, преимущественно с альбуминами и альфа1-кислым гликопротеином).Метаболизм. После перорального приема фезотеродин быстро и интенсивно гидролизируется до активного метаболита, который в дальнейшем метаболизируется в печени до карбоксилированного, карбокси-N-дезизопропилового и N-дезизопропилового метаболитов с участием изоферментов CYP2D6 и CYP3A4. Ни один из этих метаболитов не вносит существенный вклад в антимускариновую активность фезотеродина. Средние значения Cmax и AUC активного метаболита были соответственно в 1,7 и 2,1 раза выше у пациентов медленных метаболизаторов по изоферменту CYP2D6, чем у быстрых метаболизаторов.RxList.com Вариабельность CYP2D6 метаболизма. Cmax и AUC активного метаболита были выше в 1,7 и 2 раза соответственно у медленных метаболизаторов по CYP2D6 (примерно 7% людей европеоидной расы и 2% афроамериканцев) по сравнению с быстрыми метаболизаторами.Выведение. Выведение активного метаболита осуществляется преимущественно через почки (приблизительно 70%). Выводится через почки в виде активного метаболита (16%), карбоксиметаболита (34%), карбокси-N-дезизопропилового метаболита (18%) и N-дезизопропилового метаболита (1%). небольшое количество (7%) выводится через кишечник. T1/2 активного метаболита после перорального приема фезотеродина составляет приблизительно 7 ч.Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторовВозраст и пол. Коррекция дозы препарата в зависимости от возраста и пола пациентов не требуется.Дети. Фармакокинетика фезотеродина у детей не исследовалась.RxList.comПожилые пациенты. После перорального приема однократной дозы фезотеродина 8 мг средние значения (±SD) AUC и Cmax активного метаболита — 5-гидроксиметил толтеродина — у 12 пожилых мужчин (средний возраст 67 лет) были (51,8±26,1) нг·.ч/мл и (3,8±1,7) нг/мл соответственно. В том же исследовании средние значения (±SD) AUC и Cmax у 12 молодых мужчин (средний возраст 30 лет) были (52±31,5) нг·.ч/мл и (4,1±2,1) нг/мл соответственно. Фармакокинетика фезотеродина не зависит существенным образом от возраста (см. «Меры предосторожности»).Пол. После однократного перорального приема фезотеродина в дозе 8 мг средние значения (±SD) AUC и Cmax активного метаболита у 12 пожилых мужчин (средний возраст 67 лет) были (51,8±26,1) нг·.ч/мл и (3,8±1,7) нг/мл соответственно. В том же исследовании средние значения (±SD) AUC и Cmax у 12 пожилых женщин (средний возраст 68 лет) были (56±28,8) нг·.ч/мл и (4,6±2,3) нг/мл соответственно. Фармакокинетика фезотеродина не зависит существенным образом от пола.Раса. Фармакокинетика фезотеродина рассматривалась у молодых мужчин-добровольцев, среди которых было 12 представителей европеоидной и 12 — негроидной расы, каждый из которых получал однократную дозу 8 мг фезотеродина. Средние значения (± SD) AUC и Cmax активного метаболита — 5-гидроксиметил толтеродина — у мужчин европеоидной расы были (73±27,8) нг·.ч/мл и (6,1±2,7) нг/мл соответственно. Средние значения (± SD) AUC и Cmax чернокожих мужчин были (65,8±23,2) нг·.ч/мл и (5,5±1,9) нг/мл соответственно. Фармакокинетика фезотеродина не зависит существенным образом от расы.Нарушение функции почек. При нарушении функции почек легкой и средней степени тяжести (Cl креатинина 30–80 мл/мин) Сmax возрастает в 1,5 раза, AUC — в 1,8 раза. При тяжелом нарушении функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) Cmax возрастает в 2 раза, AUC — в 2,3 раза.RxList.com Нарушение функции почек. При нарушении функции почек легкой и средней степени тяжести (Cl креатинина 30–80 мл/мин) Сmax активного метаболита возрастает в 1,5 раза, AUC — в 1,8 раз по сравнению с этими показателями у здоровых добровольцев. При тяжелом нарушении функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) Cmax возрастает в 2 раза, AUC — в 2,3 раза.Нарушение функции печени. При нарушении функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) Сmax возрастает в 1,4 раза, AUC — в 2,1 раза. Фармакокинетика фезотеродина у больных с тяжелой печеночной недостаточностью не исследовалась.RxList.comНарушение функции печени. При нарушении функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) Сmax активного метаболита возрастает в 1,4 раза, AUC — в 2,1 раза по сравнению с этими показателями у здоровых добровольцев. Фармакокинетика фезотеродина у больных с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) не исследовалась.
Передозировка
Симптомы: передозировка м-холиноблокирующих средств, в т.ч. фезотеродина, может приводить к развитию тяжелых антихолинергических эффектов. В клинических исследованиях фезотеродин показал себя как безопасный препарат в дозах до 28 мг/сут включительно.Лечение: симптоматическая терапия, промывание желудка, назначение активированного угля, мониторинг ЭКГ и коррекция интервала QT.При развитии тяжелых центральных антихолинергических эффектов (например галлюцинации, выраженное возбуждение) рекомендовано назначение физостигмина. При судорогах или резко выраженном возбуждении назначаются бензодиазепины. При дыхательной недостаточности проводится ИВЛ. При тахикардии используются бета-адреноблокаторы. При задержке мочи производится катетеризация мочевого пузыря. При мидриазе назначаются глазные капли с пилокарпином.
Противопоказания
Гиперчувствительность, задержка мочи, заболевания ЖКТ, сопровождающиеся замедленной эвакуацией содержимого желудка, неконтролируемая закрытоугольная глаукома, миастения gravis, язвенный колит, токсический мегаколон, тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью), совместный прием фезотеродина и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 пациентами с тяжелым или умеренным нарушением функции печени или почек, дети и подростки младше 18 лет.
Применение при беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA — C.RxList.comАдекватные и строго контролируемые исследования применения фезотеродина у беременных женщин не проведены. Применение фезотеродина при беременности возможно только в случае, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.Неизвестно, экскретируется ли фезотеродин в молоко женщин. Фезотеродин не следует применять в период кормления грудью, за исключением случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для новорожденного.