Эксджива в Подольске

Препарат Эксджива показан к применению:

• для профилактики костных осложнений (КО) у взрослых пациентов с множественной миеломой и с солидными опухолями с метастазами в кости;
• для лечения нерезектабельной гигантоклеточной опухоли кости у взрослых пациентов или подростков со сформировавшимся скелетом, а также в случаях, когда хирургическое вмешательство сопряжено с высоким риском серьезных осложнений.

Гиперчувствительность к деносумабу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе Состав.

Тяжелая нелеченая гипокальциемия (см. раздел Особые указания и меры предосторожности при применении).

Недолеченные повреждения вследствие стоматологического или челюстно-лицевого хирургического вмешательства (см. раздел Особые указания и меры предосторожности при применении).

Введение препарата Эксджива должно осуществляться под руководством медицинского работника.

Режим дозирования

Всем пациентам, кроме пациентов с гиперкальциемией, необходимо дополнительно принимать препараты кальция в дозе минимум 500 мг/сутки и витамина D в дозе 400 МЕ/сутки (см. раздел Особые указания и меры предосторожности при применении).

Осложнения со стороны костной ткани

Профилактика костных осложнений у взрослых пациентов с прогрессирующими злокачественными новообразованиями и метастазами в кости.

Рекомендуемая доза препарата - одна подкожная инъекция 120 мг 1 раз в 4 недели в бедро, живот или плечо.

Гигантоклеточная опухоль кости

Рекомендуемая доза препарата Эксджива — одна подкожная инъекция 120 мг 1 раз в 4 недели в бедро, живот или плечо с дополнительными дозами 120 мг на 8 и 15 дни терапии первого месяца лечения.

В исследовании II фазы пациенты, которым была выполнена радикальная резекция гигантоклеточной опухоли кости, дополнительно получали лечение в течение 6 месяцев после операции в соответствии с протоколом исследования.

Пациентов с гигантоклеточной опухолью кости следует оценивать через регулярные промежутки времени, чтобы определить, продолжают ли они получать пользу от проводимого лечения. У пациентов, течение заболевания которых контролируется препаратом Эксджива, эффект прерывания или прекращения лечения не оценивали, однако ограниченные данные у этих пациентов не указывают на синдром отмены после прекращения лечения.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (рекомендации по контролю уровня кальция находятся в разделах Особые указания и меры предосторожности при применении, Нежелательные реакции и Фармакокинетические свойства).

Пациенты с нарушением функции печени

Безопасность и эффективность деносумаба у пациентов с нарушением функции печени не изучена (см. раздел Фармакокинетические свойства).

Пациенты пожилого возраста (возраст 65 лет или старше)

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел Фармакокинетические свойства).

Дети

Безопасность и эффективность препарата Эксджива у детей (возраст до 18 лет) установлены не были, за исключением подростков со сформировавшимся скелетом (возраст 12–17 лет) с гигантоклеточной опухолью кости.

Препарат Эксджива не следует применять у детей (возраст до 18 лет), за исключением подростков со сформировавшимся скелетом (возраст 12–17 лет) с гигантоклеточной опухолью кости (см. раздел Особые указания и меры предосторожности при применении). Критерием определения зрелости скелета является как минимум одна зрелая длинная трубчатая кость (закрытие эпифизарной пластинки роста). Для лечения подростков со сформировавшимся скелетом с нерезектабельной или условно‑резектабельной формой гигантоклеточной опухоли костей, при которой хирургическая резекция наиболее вероятно приведет к ухудшению тяжести течения заболевания, применяется та же дозировка, что и у взрослых пациентов.

В исследованиях на животных ингибирование взаимодействия RANK / RANK лиганда (RANKL) приводило к замедлению роста кости и нарушению прорезывания зубов, эти изменения были частично обратимыми после прекращения ингибирования RANKL.

Способ применения

Подкожная инъекция.

Инструкции по обращению с лекарственным препаратом перед применением см. в разделе Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата и другие манипуляции с препаратом.

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности препарата Эксджива одинаков для всех показаний к применению.

Гипокальциемия отмечалась очень часто после введения препарата Эксджива, преимущественно в течение первых 2 недель терапии. Гипокальциемия может быть тяжелой и симптоматической (см. подраздел «Гипокальциемия»). Снижение концентрации кальция в сыворотке крови обычно поддается коррекции путем заместительной терапии препаратами кальция и витамина D. Наиболее частыми нежелательными реакциями препарата Эксджива являются скелетно-мышечные боли. У пациентов, получавших препарат Эксджива, часто отмечались случаи остеонекроза челюсти (см. разделы Особые указания и меры предосторожности при применении и «Описание отдельных нежелательных реакций»).

Табличное резюме нежелательных реакций

Для классификации нежелательных реакций по частоте по данным четырех клинических исследований III фазы, двух клинических исследований II фазы и данных пострегистрационного наблюдения использовались следующие критерии (см. Таблицу 1): очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

В каждой группе систем органов и частоты сообщений нежелательные реакции приводятся по убыванию степени серьезности (см. таблицу 1).

Таблица 1. Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов с распространенными злокачественными опухолями и метастазами в кости, множественной миеломой или у пациентов с гигантоклеточными опухолями костей

1 См. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций»

2 См. подраздел «Другие особые популяции»

3 См. раздел Особые указания и меры предосторожности при применении.

4 Эффект данной группы препаратов

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипокальциемия

Более высокая частота развития гипокальциемии у пациентов, получавших деносумаб по сравнению с золедроновой кислотой, отмечалась в клинических исследованиях по изучению профилактики КО.

Наивысшая частота гипокальциемии наблюдалась в исследовании III фазы у пациентов с множественной миеломой. Гипокальциемия наблюдалась у 16,9 % пациентов, получавших препарат Эксджива, и 12,4 % пациентов, получавших золедроновую кислоту. Снижение сывороточной концентрации кальция 3‑й степени наблюдалось у 1,4 % пациентов в группе препарата Эксджива и у 0,6 % пациентов в группе золедроновой кислоты. Снижение сывороточной концентрации кальция 4‑й степени отмечалось у 0,4 % пациентов в группе препарата Эксджива и у 0,1 % пациентов в группе золедроновой кислоты.

В 3–х исследованиях III фазы с активным контролем у пациентов с распространенными злокачественными опухолями с метастазами в кости, гипокальциемия отмечалась у 9,6 % пациентов в группе препарата Эксджива и у 5,0 % в группе золедроновой кислоты.

Снижение сывороточной концентрации кальция 3‑й степени наблюдалось у 2,5 % пациентов в группе препарата Эксджива и у 1,2 % пациентов в группе золедроновой кислоты. Снижение сывороточной концентрации кальция 4‑й степени отмечалось у 0,6 % пациентов в группе препарата Эксджива и у 0,2 % пациентов в группе золедроновой кислоты (см. раздел Особые указания и меры предосторожности при применении).

В двух несравнительных клинических исследованиях II фазы у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости гипокальциемия отмечалась у 5,7 % пациентов. Ни одно из нежелательных явлений не было расценено как серьезное.

В рамках пострегистрационного наблюдения были отмечены случаи развития тяжелой гипокальциемии (включая случаи с летальным исходом), при этом большинство случаев наблюдалось в первые недели от начала лечения. Примеры клинических проявлений тяжелой симптоматической гипокальциемии включают удлинение интервала QT, тетанию, судороги и изменение психического состояния (включая кому) (см. раздел Особые указания и меры предосторожности при применении). Симптомы гипокальциемии в клинических исследованиях включали парестезии или мышечную ригидность, подергивания, спазмы и мышечные судороги.

Остеонекроз челюсти (ОНЧ)

В клинических исследованиях частота ОНЧ была выше при большей продолжительности воздействия. Кроме того, ОНЧ диагностировался после прекращения лечения препаратом Эксджива, при этом в большинстве случаев с момента введения последней дозы прошло не более 5 месяцев. Пациенты с ОНЧ или остеомиелитом челюсти в анамнезе, состоянием зубов или челюстей, требующими активного хирургического вмешательства, пациенты после стоматологических/челюстно-лицевых хирургических операций или пациенты, для которых запланированы любые инвазивные стоматологические процедуры, не были допущены к участию в этих исследованиях.

Более высокая частота развития ОНЧ среди пациентов, получавших деносумаб по сравнению с золедроновой кислотой, отмечалась в клинических исследованиях по изучению профилактики КО. Наивысшая частота ОНЧ наблюдалась в исследовании III фазы у пациентов с множественной миеломой. Во время двойной слепой фазы данного исследования диагноз ОНЧ подтвердился у 5,9 % пациентов, получавших препарат Эксджива (медиана экспозиции: 19,4 месяца; диапазон: 1 – 52), и у 3,2 % пациентов, получавших золедроновую кислоту. После завершения двойной слепой фазы скорректированная на пациенто-год частота случаев подтвержденного ОНЧ в группе препарата Эксджива (медиана экспозиции: 19,4 месяца; диапазон: 1 – 52) составила 2,0 на 100 пациенто-лет в течение первого года лечения, 5,0 в течение второго года лечения и 4,5 в каждый последующий год лечения. Медиана времени до развития ОНЧ составляла 18,7 месяца (диапазон: 1 – 44).

В трех клинических исследованиях III фазы с активным контролем на этапе первичного лечения пациентов с распространенными злокачественными опухолями с метастазами в кости диагноз ОНЧ был подтвержден у 1,8 % пациентов, получавших препарат Эксджива (медиана экспозиции: 12,0 месяцев; диапазон: 0,1 – 40,5), и у 1,3 % пациентов, получавших золедроновую кислоту. Клинические характеристики этих случаев были сходными в обеих группах лечения. Среди пациентов с подтвержденным диагнозом ОНЧ у большинства (81 % в обеих группах лечения) в анамнезе было удаление зубов, неудовлетворительная гигиена полости рта и/или использование зубных протезов. Большинство пациентов на тот момент или ранее получали химиотерапию.

Исследования с участием пациентов с раком молочной железы или раком предстательной железы включали продленную фазу лечения препаратом Эксджива (медиана экспозиции: 14,9 месяцев; диапазон: 0,1 – 67,2). Диагноз ОНЧ был подтвержден у 6,9 % пациентов с раком молочной железы и раком предстательной железы во время продленной фазы лечения.

Скорректированная на пациенто-год частота случаев подтвержденного ОНЧ составила 1,1 на 100 пациенто-лет в первый год лечения, 3,7 во второй год и 4,6 в каждый последующий год. Медиана времени до развития ОНЧ составляла 20,6 месяца (диапазон: 4 – 53).

В нерандомизированном ретроспективном наблюдательном исследовании, проводившемся в Швеции, Дании и Норвегии с участием 2877 больных раком пациентов, получавших препарат Эксджива или золедроновую кислоту, 5-летняя частота развития медицински подтвержденного ОНЧ составила 5,7 % (95 % ДИ: 4,4–7,3; медиана времени последующего наблюдения: 20 месяцев [диапазон: 0,2–60]) в когорте пациентов, получавших препарат Эксджива, и 1,4 % (95 % ДИ: 0,8–2,3; медиана времени последующего наблюдения: 13 месяцев [диапазон: 0,1–60]) в отдельной когорте пациентов, получавших золедроновую кислоту. Пятилетняя частота развития ОНЧ у пациентов, перешедших с золедроновой кислоты на препарат Эксджива, составила 6,6 % (95 % ДИ: 4,2–10,0; медиана времени последующего наблюдения: 13 месяцев [диапазон: 0,2–60]).

В исследовании III фазы у пациентов с неметастатическим раком предстательной железы (препарат Эксджива не показан у данной популяции пациентов) с экспозицией терапии до 7 лет частота возникновения ОНЧ, скорректированная на показатель пациенто-год, составила 1,1 на 100 пациенто-лет в течение первого года лечения, 3,0 в течение второго года и 7,1 в последующие годы.

В долгосрочном открытом клиническом исследовании II фазы с участием пациентов с гигантоклеточной опухолью кости (исследование 6, см. раздел 5.1.) ОНЧ был подтвержден у 6,8 % пациентов, включая одного подростка (медианное количество доз: 34 дозы; диапазон: 4–116). На момент завершения исследования медиана времени участия в исследовании, включая фазу последующего наблюдения за безопасностью, составляла 60,9 месяцев (диапазон: 0–112,6). Скорректированная на пациенто-год частота подтвержденного ОНЧ составляла 1,5 на 100 пациенто-лет в целом (0,2 на 100 пациенто-лет в первый год лечения, 1,5 во второй год, 1,8 в третий год, 2,1 в четвертый год, 1,4 в пятый год и 2,2 в последующие годы). Медиана времени до развития ОНЧ составила 41 месяц (диапазон: 11–96).

Реакции гиперчувствительности, связанные с лекарственными препаратами

В пострегистрационной практике у пациентов, получавших препарат Эксджива, отмечались случаи гиперчувствительности, включая редкие случаи анафилактических реакций.

Атипичные переломы бедренной кости

В программе клинических исследований при применении препарата Эксджива у пациентов нечасто сообщалось о возникновении атипичных переломов бедренной кости, и риск увеличивался при увеличении продолжительности лечения. События произошли во время лечения и в течение 9 месяцев после прекращения лечения (см. раздел Особые указания и меры предосторожности при применении).

Скелетно-мышечная боль

В рамках пострегистрационного наблюдения у пациентов, получавших препарат Эксджива, отмечались эпизоды развития скелетно-мышечной боли, в том числе тяжелые. В клинических исследованиях скелетно-мышечная боль отмечалась очень часто, как в группе деносумаба, так и в группе золедроновой кислоты. Скелетно-мышечная боль, которая требовала прекращения исследуемой терапии, отмечалась нечасто.

Новые первичные злокачественные опухоли

В четырех клинических исследованиях III фазы с активным контролем на этапе первичного двойного слепого лечения пациентов с распространенными злокачественными опухолями с метастазами в кости новые первичные злокачественные опухоли отмечались у 54 / 3691 (1,5 %) пациентов, получавших препарат Эксджива (медиана экспозиции: 13,8 месяца; диапазон: 1,0–51,7) и у 33 / 3688 (0,9 %) пациентов, получавших золедроновую кислоту (медиана экспозиции: 12,9 месяца; диапазон: 1,0–50,8).

Кумулятивная частота случаев в течение года составляла 1,1 % для деносумаба и 0,6 % для золедроновой кислоты, соответственно.

Связь отдельных случаев рака или случаев множественного рака с лечением не была очевидной.

Лихеноидная лекарственная сыпь

Лихеноидная лекарственная сыпь (например, реакции, похожие на красный плоский лишай) отмечалась у пациентов в пострегистрационный период применения.

Прочие особые популяции

Пациенты с почечной недостаточностью

В клиническом исследовании у пациентов, не имеющих прогрессирующих злокачественных опухолей, но с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или находящихся на диализе, риск развития гипокальциемии был выше в отсутствие применения препаратов кальция. Риск развития гипокальциемии на фоне терапии препаратом Эксджива тем выше, чем тяжелее степень почечной недостаточности. В клиническом исследовании с участием пациентов без прогрессирующих злокачественных опухолей, у 19 % пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и у 63 % пациентов, находящихся на диализе, было отмечено развитие гипокальциемии, несмотря на прием препаратов кальция. Общая частота клинически значимой гипокальциемии составила 9 %.

Сопутствующее увеличение концентрации паратиреоидного гормона также наблюдалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или находящихся на диализе и получавших препарат Эксджива. Контроль уровня кальция и адекватное потребление кальция и витамина D особенно важно для пациентов с нарушением функции почек (см. раздел Особые указания и меры предосторожности при применении).

Дети

Препарат Эксджива был изучен в открытом исследовании с участием 28 подростков со сформировавшимся скелетом с гигантоклеточной опухолью кости. Основываясь на этих ограниченных данных, можно отметить, что профиль нежелательных реакций был схож с таковым у взрослых пациентов.

В рамках пострегистрационного наблюдения у детей после прекращения лечения была зарегистрирована клинически значимая гиперкальциемия (см. раздел Особые указания и меры предосторожности при применении).