Хроническая фаза ХМЛ у детей и взрослых (начальная доза препарата Филахромин для взро
Профиль безопасности иматиниба хорошо изучен. Большинство пациентов при применении препарата могут испытывать те или иные нежелательные явления (НЯ). Наиболее частыми НЯ (> 10 %), связанными с приемом препарата, являются: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь, слабость, боль в животе. Часто отмечаются периферические отеки преимущественно в периорбитальной области и отеки нижних конечностей. В основном эти НЯ легкие или умеренно выраженные.
Типы нежелательных явлений и частота их развития схожи при приеме иматиниба взрослыми и детьми с лейкозами.
Миелосупрессия, НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), отеки и сыпь могут возникать при применении иматиниба как по показанию ХМЛ, так и по поводу злокачественных ГИСО. Однако миелосупрессия чаще развивается у пациентов с ХМЛ, а у пациентов со злокачественными ГИСО чаще возникают желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения.
Другие нарушения со стороны ЖКТ, такие как обструкция ЖКТ, перфорация и изъязвление, чаще возникают при ГИСО. Другими серьезными НЯ при применении иматиниба могут быть гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфатемия, нарушения со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей. Возможна коррекция дозы иматиниба в зависимости от степени выраженности НЯ, вплоть до отмены терапии.
Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов. Частота возникновения нежелательных реакций оценивается следующим образом: возникающие "очень часто" - > 10%, "часто" - > 1 % и< 10%, "нечасто" - > 0,1 % и< 1%, "редко" - > 0,01 % и< 0,1%, "очень редко" -< 0,01%, включая отдельные сообщения, "частота неизвестна".
Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - простой герпес, опоясывающий герпес, пневмония1, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис, редко - микоз, частота неизвестна - реактивация вирауса гепатита В.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко - синдром лизиса опухоли.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия, часто - панцитопения, фебрильная нейтропения, нечасто - тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия, редко - гемолитическая анемия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия, нечасто - гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гипонатриемия, гиперкальциемия, гипергликемия, редко - гиперкалиемия, гипомагниемия.
Нарушения психики: часто - бессонница, нечасто - депрессия, тревога, снижение либидо, редко - спутанность сознания.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль2, часто - головокружение, нарушение вкуса, парестезии, гипестезия, нечасто - мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушение памяти, ишиас, синдром "беспокойных" ног, тремор, геморрагический инсульт, отек мозга, редко - повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.
Нарушения со стороны органа зрения: часто - отек век, конъюнктивит, повышение слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, нечеткость (затуманенность) зрения, синдром "сухого глаза", нечасто - раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, макулярный отек, кровоизлияния в склеру глаза, ретинальные кровоизлияния, блефарит, редко - катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва, кровоизлияния в стекловидное тело.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах, вертиго, снижение слуха.
Нарушения со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения, хроническая сердечная недостаточность3, отек легких, тахикардия, редко - аритмия, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, перикардит, тампонада сердца.
Нарушения со стороны сосудов: часто - "приливы"4, кровоизлияния4, нечасто - артериальная гипертензия, гематома, субдуральная гематома, похолодание конечностей, синдром Рейно, тромбоз/эмболия, редко - повышение артериального давления, очень редко - анафилактический шок.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - носовое кровотечение, одышка, кашель, нечасто - плевральный выпот5, боли в глотке или гортани, фарингит, острая дыхательная недостаточность10, интерстициальная пневмония, редко - плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочное кровоизлияние.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в животе6, часто - вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит, нечасто - изъязвление слизистой оболочки полости рта, стоматит, отрыжка, желудочно-кишечное кровотечение7, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит, кровотечения из опухоли ГИСО, некроз опухоли ГИСО, перфорация ЖКТ11, редко - колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника, дивертикулит, сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE- синдром).
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности "печеночных" ферментов, нечасто - желтуха, гепатит, гипербилирубинемия, редко - печеночная недостаточность9, некроз печени9.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь, часто - отечность лица, кожный зуд, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации, нечасто - пустулезная сыпь, петехии, повышенное потоотделение, крапивница, экхимоз, предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, пурпура, фолликулит, псориаз, буллезная сыпь, ладонно-подошвенная эритродизестезия, редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), ангионевротический отек, изменение цвета ногтей, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема, лихеноидный кератоз, красный плоский лишай, очень редко - токсический эпидермальный некролиз, частота неизвестна - лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - мышечные спазмы и судороги, костно-мышечная боль, включая миалгию, артралгию, боль в костях8, часто - припухание суставов, нечасто - скованность мышц и суставов, редко - мышечная слабость, артрит, аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия, частота неизвестна - замедление роста у детей.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - боль в области почек, частое мочеиспускание, гематурия, острая почечная недостаточность.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - гинекомастия, увеличение молочных желез, боль в сосках, отек мошонки, эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла, очень редко - кровотечение из кисты желтого тела/яичника.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела, часто - слабость, повышение температуры тела, озноб, дрожь, анасарка, снижение массы тела, нечасто - общее недомогание, боль в груди.
Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы и концентрации креатинина в сыворотке крови, редко - повышение активности амилазы в плазме крови.
1 Пневмония наиболее часто отмечается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.
2 Головная боль наиболее часто отмечается у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.
3 НЯ со стороны сердца, включая хроническую сердечную недостаточность, чаще отмечаются у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе.
4 "Приливы" наиболее часто отмечаются у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО, кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечаются у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.
5 Плевральный выпот чаще отмечается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе.
6/7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечаются у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.
8 Мышечно-скелетные боли, включая миалгию, артралгию, боль в костях, чаще отмечаются у пациентов с ХМЛ по сравнению с пациентами с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.
9 Имеются данные об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некроза печени с летальным исходом.
10 Имеются данные об отдельных случаях развития выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.
11 Имеются данные об отдельных случаях развития перфораций ЖКТ с летальным исходом.
Описание отдельных нежелательных реакций
Угнетение кроветворения
Частота угнетения кроветворения и степень его выраженности максимальны в случае применения иматиниба в высоких дозах и зависят от стадии ХМЛ. В целом угнетение кроветворения на фоне применения иматиниба у пациентов с ХМЛ обратимо и в большинстве случаев не требует отмены терапии или уменьшения дозы иматиниба. Отмена терапии иматинибом требуется в небольшом числе случаев. Также отмечаются такие явления, как панцитопения, лимфопения и угнетение кроветворения.
Кровоизлияние/кровотечение
Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями являются кровотечения из ЖКТ. Чаще всего они возникают у пациентов с поздними стадиями ХМЛ и у пациентов со злокачественными ГИСО, у которых они могут быть следствием основного заболевания (кровотечение из опухоли, обусловленное ее некрозом). Имеются отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром). У пациентов с ХМЛ, у которых угнетение кроветворения отмечалось до начала лечения, в ходе лечения нередко также могут отмечаться кровоизлияния в ЦНС или ЖКТ. У пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания нередко могут возникать кровотечения/кровоизлияния, обусловленные тромбоцитопенией или тромбоцитопатией.
Отеки и задержка жидкости
Отеки являются частыми нежелательными реакциями иматиниба. Частота возникновения отеков у пациентов, получающих Иматиниб по всем показаниям, составляет более 50 %. Частота и степень выраженности отеков зависит от дозы и коррелирует с концентрацией иматиниба в плазме крови. Чаще всего возникают периорбитальные отеки, с несколько меньшей частотой - отеки нижних конечностей. Специфического лечения обычно не требуется. Сочетанные нежелательные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них могут быть квалифицированы как "задержка жидкости" и в некоторых случаях достигать степени серьезных (в том числе жизнеугрожающих).
У пациентов с отеками и задержкой жидкости сердечная недостаточность отмечается редко. У пациентов с поздними стадиями ХМЛ частота развития сердечной недостаточности выше, чем у пациентов других категорий, что можно объяснить их ослабленным состоянием в целом. Та же тенденция наблюдается в отношении почечной недостаточности у пациентов с отеками и задержкой жидкости. Большинство пациентов с отеками и задержкой жидкости являются лицами пожилого возраста (> 65 лет).
Сыпь и тяжелые кожные нежелательные реакции
У пациентов, получающих Иматиниб, может отмечаться генерализованная эритематозная, пятнисто-папулезная и зудящая сыпь, которая может разрешаться самостоятельно, несмотря на продолжение терапии иматинибом, а также зуд, не сопровождающийся сыпью, в ряде случаев может присутствовать эритродермия.
Сыпь отмечается примерно у трети всех пациентов, получающих Иматиниб по всем показаниям. Часто сыпь сопровождается зудом и, как правило, проявляется в виде эритематозных, пятнисто-папулезных или эксфолиативных поражений на предплечье, туловище или лице или в виде генерализованной сыпи с системными проявлениями. В большинстве случаев при возникновении сыпи выраженность ее незначительна, лечения не требуется. Однако, в более редких тяжелых случаях, например, при синдроме Стивенса-Джонсона, мультиформной эритеме или лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) может потребоваться временная или полная отмена терапии иматинибом. Как правило, выраженность сыпи уменьшается после применения антигистаминных лекарственных средств и глюкокортикостероидов для местного применения. В некоторых случаях может возникнуть необходимость системной терапии глюкокортикостероидами.
Гепатотоксичность
Применение иматиниба может оказывать токсическое действие на печень. Нарушения биохимических показателей функции печени, как правило, заключаются в незначительном повышении активности аминотрансфераз и повышении концентрации билирубина в плазме крови. Токсическое действие на печень обычно проявляется в течение первых двух месяцев лечения, однако в ряде случаев оно может проявляться и спустя 6-12 месяцев после начала лечения. Как правило, после отмены иматиниба биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1-4 недель.
Имеются сообщения о случаях развития цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях сопровождавшихся летальным исходом.
Гипофосфатемия
При применении иматиниба по всем показаниям отмечается сравнительно частое уменьшение содержания фосфатов в плазме крови и развитие гипофосфатемии (вплоть до III и IV степени тяжести), однако причины и клиническая значимость данных явлений не установлена. Отмечается, что Иматиниб ингибирует дифференцировку моноцитов в остеокласты у человека, что сопровождается уменьшением резорбтивной способности данных клеток. В остеокластах в присутствии иматиниба отмечено дозозависимое уменьшение количества лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа (receptor activator for nuclear factor Карра В, RANК-L). Продолжительное ингибирование остеокластической активности по принципу отрицательной обратной связи может привести к увеличению концентрации паратгормона. Клиническая значимость указанных результатов, выявленных в доклинических исследованиях, остается неясной, связь с возникновением НЯ со стороны скелета, таких как переломы костей, не выявлена.
Непроходимость, перфорация или язва желудка или кишечника
У пациентов, получающих Иматиниб, может отмечаться изъязвление ЖКТ, которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба. Геморрагический некроз опухоли, а также непроходимость и перфорация ЖКТ чаще возникают у пациентов со злокачественными ГИСО. В случае метастазирующих ГИСО некроз опухоли может возникать на фоне опухолевого ответа, что в редких случаях ведет к перфорации. Непроходимость ЖКТ чаще всего возникает у пациентов со злокачественными ГИСО, у которых ее причиной могут служить метастазы или спаечный процесс в брюшной полости, возникшие в результате ранее проведенной операции на ЖКТ (в случае применения иматиниба в качестве средства адъювантной терапии).
Синдром лизиса опухоли
Причинно-следственная связь развития синдрома лизиса опухоли и применения иматиниба не может быть исключена, однако в некоторых случаях результаты исследований искажались применением одновременной медикаментозной терапии и другими независимыми факторами роста.
Задержка роста у детей
Может отмечаться влияние иматиниба на рост при применении у детей, особенно в препубертатном периоде. Причинно-следственная связь этого явления с лечением иматинибом не может быть исключена, несмотря на ограниченность данных в некоторых случаях задержки роста у детей с ХМЛ на фоне лечения иматинибом.
Нежелательные реакции со стороны дыхательной системы тяжелой степени тяжести
НЯ тяжелой степени тяжести (иногда сопровождающиеся летальным исходом) отмечаются на фоне приема иматиниба: острая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, интерстициальная болезнь легких и фиброз легких. Сопутствующая патология сердечно-сосудистой или дыхательной систем может усугублять тяжесть НЯ.
Данные лабораторных тестов
Гематологические явления
У пациентов с ХМЛ отмечается развитие цитопении, в особенности, нейтропении и тромбоцитопении с немного более высокой частотой развития при применении иматиниба в дозах &ge,750 мг. Возникновение цитопении имеет четкую зависимость от стадии заболевания: частота случаев развития нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов< 1 х 109/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов< 50 х 109/л) III или IV степени тяжести в 4-6 раз выше в фазе бластного криза и фазе акселерации по сравнению с таковой у пациентов с ХМЛ в хронической фазе. У пациентов с вновь диагностированным ХМЛ в хронической фазе может отмечаться развитие нейтропении IV степени тяжести (абсолютное количество нейтрофилов< 0,5 х 109/л) и тромбоцитопении IV степени тяжести (количество тромбоцитов< 10 х 109/л). Средняя продолжительность эпизодов нейтропении и тромбоцитопении составляет от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Как правило, данные явления успешно корректируются уменьшением дозы или временной отменой терапии иматинибом, в редких случаях приводя к полной отмене иматиниба, Наиболее часто встречающимися проявлениями гематологической токсичности III и IV степени тяжести у детей с ХМЛ являются цитотоксичность, включая нейтропению, тромбоцитопению и анемию, которые наиболее часто развиваются в первые несколько месяцев терапии иматинибом.
У пациентов с нерезектабельными или метастатическими злокачественными ГИСО может отмечаться анемия III и IV степени тяжести, что может быть связано с желудочнокишечными или внутриопухолевыми кровотечениями. Также могут отмечаться нейтропения III и IV степени тяжести и тромбоцитопения III степени тяжести. У пациентов данной категории тромбоцитопении IV степени не отмечалось. Снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов отмечается, как правило, в первые 6 недель терапии, в последующем данные показатели остаются стабильными.
Биохимические показатели
Может отмечаться увеличение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы III и IV степени тяжести и концентрации билирубина тяжелой степени тяжести, которые успешно корректируются уменьшением дозы или временной отменой терапии (средняя продолжительность данных эпизодов составляет 1 неделю).
Зарегистрированы также случаи цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом.
При одновременном применении препарата Филахромин с лекарственными средствами, ингибирующими изофермент СYР3А4 цитохрома Р450, например ингибиторами протеазы (индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир), противогрибковыми препаратами группы азолов (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), некоторыми антибиотиками-макролидами (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. Необходима осторожность при одновременном применении препарата Филахромин с лекарственными средствами ингибиторами изоферментов СYР3А4.
Одновременное применение лекарственных средств, являющихся индукторами изофермента СYР3А4 (например, дексаметазона, рифампицина, противоэпилептических лекарственных средств: карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фенобарбитала, фосфенитоина, примидона, или препаратов зверобоя продырявленного), может привести к ускорению метаболизма иматиниба и, как следствие, уменьшению его концентрации в плазме крови и неэффективности терапии. Следует избегать одновременного применения иматиниба и сильных индукторов изофермента СYР3А4.
При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Сmах и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования изофермента СYР3А4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Филахромин и лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента СYР3А4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин).
Иматиниб может увеличивать концентрации в плазме крови других лекарственных средств, метаболизирующихся изоферментом СYР3А4 (триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы "медленных" кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. статины).
Иматиниб in vitro также ингибирует изоферменты СYР2С9 и СYР2С19.
При одновременном применении иматиниба с варфарином наблюдается увеличение протромбинового времени. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и в конце терапии иматинибом, а также при изменении режима дозирования иматиниба. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос о применении низкомолекулярных гепаринов.
У пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его концентрации в плазме крови при одновременном применении с иматинибом.
Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и лекарственных средств для химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и химиотерапевтических лекарственных средств в связи с возможным увеличением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и др.
Имеются сообщения о случаях развития поражения печени при одновременном применении иматиниба и аспарагиназы.
При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими лекарственными средствами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде увеличения активности "печеночных" трансаминаз и гипербилирубинемии. При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени.
In vitro Иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент CYP3А4. При применении иматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки вместе с метопрололом, субстратом изофермента CYP2D6, отмечается умеренное замедление метаболизма метопролола, сопровождающееся увеличением Сmах и AUC приблизительно на 21 %. Учитывая умеренное усиление эффектов лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например, метопролола), при их одновременном применении с иматинибом, коррекции режима дозирования не требуется.
In vitro Иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию ацетаминофена/парацетамола (константа ингибирования-Ki 58,5 мкм). Однако применение иматиниба (в дозе 400 мг в сутки в течение 8 суток) с ацетаминофеном/парацетамолом (однократный прием 1000 мг на 8-е сутки) у пациентов с ХМЛ не приводит к изменению фармакокинетики ацетаминофена/парацетамола. Фармакокинетика иматиниба не изменяется при однократном приеме ацетаминофена/парацетамола. Сведения о фармакокинетике или безопасности одновременного применения иматиниба в дозах > 400 мг/сутки с ацетаминофеном/парацетамолом или длительного одновременного применения ацетаминофена]парацетамола и иматиниба отсутствуют.
Лечение препаратом Филахромин следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми лекарственными средствами.
При обращении с препаратом Филахромин следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка иматиниба. После растворения содержимого капсулы следует немедленно вымыть руки.
Дети и подростки
Опыт лечения иматинибом детей с ХМЛ младше 2-х лет ограничен, опыт применения иматиниба у детей с ОЛЛ младше одного года ограничен, опыт применения иматиниба по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет. Долгосрочные эффекты длительного воздействия иматиниба на рост у детей неизвестны, но так как имеются сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, получающих препарат Филахромин.
Задержка жидкости
В связи с тем, что при применении иматиниба в 1-2% случаев отмечается выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае неожиданного быстрого увеличения массы тела следует провести обследование пациента и при необходимости временно прекратить терапию препаратом Филахромин и/или начать применение диуретиков. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом. Имеется сообщение о смерти пациента с бластным кризом и комплексной симптоматикой: плевральным выпотом, застойной сердечной и почечной недостаточностью, при применении иматиниба.
Контроль лабораторных показателей
При применении иматиниба отмечается развитие нейтропении или тромбоцитопении, однако эти явления имеют четкую связь со стадией заболевания, частота их возникновения у пациентов с ХМЛ в фазе бластного криза или фазе акселерации выше, чем у пациентов с ХМЛ в хронической фазе. Возможно возникновение необходимости во временном приостановлении терапии или уменьшении дозы препарата Филахромин.
Функция печени
При применении препарата Филахромин рекомендуется регулярно проводить клинические анализы крови и осуществлять контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).
Нарушения функции почек
Иматиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительной степени. Клиренс креатинина снижается с возрастом, при этом возраст не имеет значимого влияния на фармакокинетические показатели иматиниба. У пациентов с нарушениями функции почек экспозиция иматиниба в плазме крови выше по сравнению с пациентами без таковых нарушений, что возможно связано с увеличением концентрации кислых альфгликопротеинов (основных белков плазмы крови, связывающихся с иматинибом). Не отмечено корреляции экспозиции иматиниба и степени нарушений функции почек у пациентов с нарушениями функции почек от легкой (клиренс креатинина 40-59 мл/мин) до тяжелой (клиренс креатинина< 20 мл/мин) степени тяжести. Тем не менее, при непереносимости у пациентов данной категории начальную дозу иматиниба следует снизить.
Гипотиреоз
Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории пациентов.
Пациенты заболеваниями сердечно-сосудистой системы и почечной недостаточностью
Следует обеспечить тщательное наблюдение пациентов с заболеваниями сердечнососудистой системы, факторами риска развития сердечной недостаточности, а также пациентов с почечной недостаточностью в анамнезе. При выявлении признаков или симптомов, указывающих на данные состояния, следует провести оценку состояния пациента и начать соответствующее лечение. У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и эозинофильной инфильтрацией миокарда в начале терапии иматинибом могут отмечаться развитие кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности (связанные с дегрануляцией эозинофилов), которые купируются после добавления к терапии системных глюкокортикостероидов, а также мероприятиями, направленными на поддержание кровообращения, и временной отменой препарата Филахромин.
У пациентов с МДС/МПЗ и высоким количеством эозинофилов следует проводить электрокардиографическое исследование и определять концентрацию кардиоспецифичного тропонина в плазме крови. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.
Кровотечения из органов ЖКТ
У пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО могут отмечаться кровотечения различной локализации, желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения из опухолевых очагов. Могут наблюдаться кровотечения как из органов брюшной полости, так и печени в зависимости от локализации опухолевых очагов. Кроме того, имеются отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром), редкой причине желудочно-кишечного кровотечения, зарегистрированных у пациентов с ХМЛ и ОЛЛ и другими заболеваниями.
Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными ГИСО (боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, запор и др.) в начале и на всем протяжении терапии иматинибом. В случае необходимости следует рассмотреть возможность отмены терапии иматинибом.
Синдром лизиса опухоли
Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед применением препарата Филахромин следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышение концентрации мочевой кислоты.
Реактивация вируса гепатита В
У пациентов, являющихся носителями вируса гепатита В, возможна реактивация данного вируса после терапии препаратами ингибиторами BCR-ABL тирозинкиназы, такими как Иматиниб. В некоторых случаях при применении лекарственных средств данного класса отмечено развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, приводящих к трансплантации печени или летальному исходу.
Перед началом терапии препаратом Филахромин всех пациентов следует обследовать на наличие вируса гепатита В. Следует также провести обследование пациентов, получающих терапию иматинибом в настоящее время, на наличие инфицирования вирусом гепатита В с целью выявления носителей данного возбудителя. При получении положительного результата серологического тестирования (в т.ч. при активном инфекционном процессе) следует провести консультацию пациента у гепатолога и специалиста по лечению вирусного гепатита В, как и в случае перед началом терапии иматинибом, так и пациентов, получающих терапию иматинибом в настоящее время. Состояние пациента, являющегося носителем вируса гепатита В, при необходимости лечения иматинибом следует тщательно контролировать на предмет развития признаков и симптомов активного инфекционного процесса как во время терапии иматинибом, так и в течение нескольких месяцев после ее окончания.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
Некоторые нежелательные реакции иматиниба, такие как головокружение и нечеткость (затуманивание) зрения, могут отрицательно влиять на способность управлять транспортными средствами и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим пациентам, получающим препарат Филахромин, следует проявлять повышенное внимание и осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении потенциально опасных видов деятельности. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
