Абатацепт показан для уменьшения симптомов, усиления клинического ответа, подавления прогрессирования структурных повреждений и улучшения функциональной активности взрослых пациентов с умеренно выраженным или тяжелым активным ревматоидным артритом при недостаточном ответе на один или несколько базисных противовоспалительных (таких как метотрексат) или биологических противоревматических средств.Абатацепт может применяться в виде монотерапии или в сочетании с базисными противовоспалительными препаратами (например метотрексат).Дополнительно для в/в введенияДля уменьшения проявлений и симптомов у детей от 6 лет и старше с умеренно выраженным или тяжелым течением активного ювенильного идиопатического артрита с множественным поражением суставов.
Фармакологическое действие
иммунодепрессивноеФармакодинамикаАбатацепт представляет собой растворимый белок, состоящий из внеклеточного домена антигена-4-цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4), связанного с модифицированным Fc-фрагментом IgG1 человека.Абатацепт селективно модулирует ключевой ко-стимулирующий сигнал, необходимый для полной активации Т-лимфоцитов, экспрессирующих кластер дифферинцировки 28 (CD 28). У пациентов с ревматоидным артритом (РА) Т-лимфоциты обнаруживаются в синовиальной жидкости. Активированные Т-лимфоциты играют важную роль в патогенезе ревматоидного артрита и других аутоиммунных заболеваний. Для полной активации Т-лимфоцитов требуется 2 сигнала от антигенпрезентирующих клеток: первый — для распознавания специфического антигена рецепторами Т-клеток (сигнал 1). второй — (неспецифический) костимулирующий сигнал предполагает связывание молекул CD80 и CD86 на поверхности антигенпрезентирующих клеток с рецептором CD28 на поверхности Т-лимфоцитов (сигнал 2). Абатацепт специфически связывается с CD80 и CD86, селективно ингибируя этот путь. Установлено, что абатацепт в большей степени влияет на ответ неактивированных (наивных) Т-лимфоцитов, чем Т-лимфоцитов памяти.В исследованиях in vitro и на моделях животных показано, что абатацепт уменьшает зависимое от Т-лимфоцитов образование антител и воспаление. In vitro абатацепт уменьшает активацию Т-лимфоцитов, о чем свидетельствует снижение пролиферации и выработки цитокинов в лимфоцитах человека (ФНО-α, инферферона-γ и ИЛ-2). У крыс с коллагениндуцированным артритом абатацепт подавляет воспаление, уменьшает образование антиколлагеновых антител и антигенспецифичную продукцию инферферона-γ.ФармакокинетикаФармакокинетика после п/к введенияФармакокинетика абатацепта после п/к введения подчиняется линейной зависимости. Средние минимальные и максимальные Css устанавливались через 85 сут после начала лечения и составляли 32,5 мкг/мл (6,6–113,8 мкг/мл) и 48,1 мкг/мл (9,8–132,4 мкг/мл) соответственно. Биодоступность абатацепта при п/к введении составляет 78,6% его биодоступности при в/в введении. Средние значения системного клиренса (0,28 мл/ч/кг), Vd (0,11 л/кг), терминального T1/2 (14,3 сут) сопоставимы для п/к и в/в введения.Было выявлено, что более высокий клиренс абатацепта наблюдается у пациентов с высокой массой тела. Возраст и пол больных (при коррекции на массу тела) не влияли на клиренс абатацепта. Одновременное назначение метотрексата, противовоспалительных средств, ГКС и блокаторов ФНО не влияло на клиренс абатацепта.Исследования для оценки метаболизма и элиминации абатацепта у людей не проводились. В связи с пространственной структурой и гидрофильностью абатацепт не метаболизируется в печени ферментами системы цитохрома Р450. Учитывая большую молекулярную массу абатацепта, предполагается, что абатацепт не выводится с мочой.Особые группы пациентовИсследования по оценке влияния нарушения функции почек и печени на фармакокинетику абатацепта после п/к введения не проводились.Фармакокинетика после в/в введенияПри многократном в/в введении (дни 1, 15, 30, далее каждые 4 нед) наблюдалось пропорциональное увеличение значений Сmax и AUC в интервале доз от 2 до 10 мг/кг. При введении дозы 10 мг/кг T1/2 составил 13,1 дня, варьируя от 8 до 25 дней, Vss — 0,07 л/кг и варьировал в диапазоне значений от 0,02 до 0,13 л/кг. Значение системного клиренса составило около 0,22 мл/ч/кг, Css — около 25 мкг/мл, а Cmax — около 290 мкг/мл. Системная аккумуляция абатацепта в организме не наблюдалась у больных РА при продолжительном повторном введении (с интервалами 1 мес) в дозе 10 мг/кг.Популяционный фармакокинетический анализ выявил более высокий клиренс абатацепта у пациентов с повышенной массой тела. Возраст и пол больных не влияли на клиренс абатацепта. Одновременное применение метотрексата, НПВС, ГКС и блокаторов ФНО не влияло на клиренс абатацепта.Особые группы пациентовИсследования по оценке влияния нарушения функции почек и печени на фармакокинетику абатацепта не проводились.Дети. Популяционный фармакокинетический анализ концентрации абатацепта в сыворотке крови у пациентов в возрасте от 6 до 17 лет с ювенильным идиопатическим артритом после введения дозы 10 мг/кг показал, что клиренс абатацепта (в пересчете на массу тела) у детей был выше, чем у взрослых пациентов — 0,44 и 0,3 мл/ч/кг соответственно. Возраст и пол больных не оказывали влияние на клиренс абатацепта. Vd и T1/2 у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом составили 0,12 л/кг и 11,2 дня соответственно. В результате более высокого клиренса абатацепта средние концентрации в сыворотке крови (пиковая и базовая) у детей были ниже, чем у взрослых.Одновременное применение метотрексата, ГКС и НПВС не влияло на клиренс абатацепта.
Передозировка
Дозы до 50 мг/кг (при в/в введении) не вызывали явных токсических эффектов. При передозировке рекомендуется наблюдение врача и при необходимости — симптоматическое лечение.Симптомов передозировки не описано.
Противопоказания
Гиперчувствительность. совместное применение с блокаторами ФНО. тяжелые неконтролируемые инфекции (сепсис, оппортунистические инфекции), активные инфекции (в т.ч. туберкулез) до установления контроля над ними. совместное применение с азатиоприном, препаратами золота и анакинрой. беременность и период лактации. возраст до 18 лет (п/к введение) или 6 лет (в/в введение) (эффективность и безопасность не изучены).
Применение при беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA — C.В связи с отсутствием клинических исследований с участием беременных женщин, абатацепт не должен применяться при беременности.Абатацепт может проникать через плацентарный барьер, что в свою очередь может привести к повышению риска развития инфекций у новорожденного. Безопасность применения живых вакцин у новорожденных, подвергавшихся воздействию абатацепта во время их внутриутробного развития, не установлена. Применение живых вакцин у таких новорожденных не рекомендуется в течение 10 нед с момента последнего введения абатацепта матери.Неизвестно, проникает ли абатацепт в грудное молоко, поэтому кормить грудью при его применении не следует.