Эфтенла Таблетки 300 мг + 300 мг + 600 мг 30 шт

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей старше 12 лет с массой тела не менее 35 кг.

• Повышенная чувствительность к ламивудину, тенофовира дизопроксила фумарату, эфавирензу или любому другому компоненту препарата (предшествующие реакции гиперчувствительности, например, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз).
• Детский возраст до 12 лет и масса тела <35 кг (эффективность и безопасность не установлены).
• Дети в возрасте от 12 до 18 лет с нарушением функции почек (отсутствуют рекомендации по режиму дозирования).
• Пациенты, которые не находятся на гемодиализе и имеют клиренс креатинина <10 мл/мин.
• Период грудного вскармливания.
• Одновременный приём с другими препаратами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира алафенамид, эфавиренз, артеметера/люмефантрина (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания"),
• Одновременный приём с адефовиром (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания"),
• Средняя и тяжёлая степень печёночной недостаточности (класс B и C по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел "Фармакологические свойства", подраздел Фармакокинетика у особых групп пациентов).
• Одновременный приём с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом, алкалоидами спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин или метил эргоновин), поскольку конкурентное взаимодействие эфавиренза с изоферментом CYP3A4 может привести к подавлению метаболизма данных препаратов и появлению предпосылок для возникновения серьёзных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений (например, аритмии, длительному седативному эффекту или угнетению дыхания) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"),
• Одновременный приём с препаратами/продуктами растительного происхождения, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), поскольку снижается концентрация эфавиренза в плазме крови и, как следствие, клинический эффект (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Терапию препаратом Эфтенла должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ- инфекции. Выбор препарата Эфтенла для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которые ранее получали лечение, должен основываться на проверке наличия индивидуальной вирусной резистентности и/или истории лечения пациента.

До начала лечения препаратом Эфтенла необходимо обследовать пациента на наличие вируса гепатита B (см. раздел "С осторожностью" и "Особые указания"). Рекомендуется контролировать функцию почек и печени до начала и во время лечения препаратом Эфтенла (см. раздел "С осторожностью").

Взрослые и дети старше 12 лет с массой тела не менее 35 кг

Эфтенла - комбинированный препарат, содержащий фиксированные дозы трёх действующих веществ: ламивудина 300 мг, тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг и эфавиренза 600 мг.

Препарат Эфтенла принимается внутрь. Рекомендованная доза препарата - 1 таблетка в сутки.

Рекомендуется принимать препарат натощак перед сном для уменьшения симптомов непереносимости со стороны нервной системы (см. раздел "Побочное действие"). Приём препарата Эфтенла во время приёма пищи может увеличить экспозицию эфавиренза и привести к повышению частоты нежелательных реакций (см. раздел "Побочное действие").

Для обеспечения точности дозирования препарата таблетки рекомендуется проглатывать полностью, без измельчения.

Пропущенная доза

Если приём дозы был пропущен, и прошло менее 12 часов от обычного времени приёма дозы, то пациенту следует как можно скорее принять препарат Эфтенла вместе с едой и вернуться к обычному режиму приёма препарата. Если в случае пропущенного приёма дозы прошло более 12 часов и приближается время приёма следующей дозы препарата, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а принять очередную дозу в соответствии с обычным режимом приёма препарата.

Рвота

Если в течение 1 часа после приёма препарата Эфтенла у пациента возникла рвота, следует принять ещё 1 таблетку. Если рвота у пациента возникла более чем через 1 час после приёма препарата Эфтенла, то ещё 1 таблетку принимать не следует.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Данные по применению препарата Эфтенла у этой категории пациентов отсутствуют, однако следует соблюдать особую осторожность при применении препарата у таких пациентов в связи с возрастными изменениями, такими как ухудшение функции почек, печени и изменение показателей крови.

Пациенты с нарушением функции почек

Поскольку препарат Эфтенла является фиксированной комбинацией действующих веществ в одной таблетке и не может быть скорректирован по дозе, не рекомендуется применение препарата Эфтенла у пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) и терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе.

Пациенты с нарушением функции печени

Не рекомендуется применение препарата Эфтенла у пациентов с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени тяжести (класс B и C по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел "С осторожностью" и "Особые указания").

Дети

Препарат Эфтенла показан для применения детям старше 12 лет и с массой тела менее 35 кг.

Ламивудин

Описанные ниже нежелательные реакции отмечались при лечении ВИЧ-инфекции ламивудином. Нежелательные реакции, классифицированные как связанные или возможно связанные с терапией ламивудином, перечислены ниже в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000). В пределах каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьёзности.

Частота встречаемости нежелательных реакций

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: нейтропения и анемия (иногда в тяжёлой форме), тромбоцитопения.

Очень редко: истинная эритроцитарная аплазия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто: гиперлактатемия.

Очень редко: лактоацидоз.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль, бессонница.

Очень редко: периферическая нейропатия, в том числе парестезии.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: кашель, назальные симптомы.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, рвота, боль или спазмы в животе, диарея.

Редко: панкреатит, повышение активности сывороточной амилазы.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: транзиторное повышение активности печёночных ферментов аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT).

Редко: гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: сыпь, алопеция.

Редко: ангионевротический отёк.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: артралгия, мышечные нарушения.

Редко: рабдомиолиз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: чувство усталости, недомогание, лихорадка.

Зарегистрированы случаи развития остеонекроза, в частности, у пациентов с общепризнанными факторами риска, на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Частота встречаемости этого явления неизвестна.

Во время проведения антиретровирусной терапии может отмечаться увеличение массы тела, а также повышение концентрации глюкозы и липидов в крови.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений.

Аутоиммунные аболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

Дети

669 детей в возрасте от 3 месяцев до 17 лет, инфицированных ВИЧ-1, которые получали абакавир и ламивудин один или два раза в сутки, принимали участие в исследовании ARROW (COL105677). У пациентов детского возраста, принимавших препарат один или два раза в сутки, не были выявлены дополнительные проблемы, связанные с безопасностью, по сравнению со взрослыми пациентами.

Тенофовира дизопроксила фумарат

Краткие данные о профиле безопасности

ВИЧ-1 и гепатит B

Редко сообщалось о случаях нарушения функции почек, почечной недостаточности и нечасто - о случаях проксимальной тубулопатии (в том числе синдрома Фанкони), которые иногда приводили к патологии костной ткани (редко - к переломам), у пациентов, принимавших тенофовира дизопроксила фумарат. Для пациентов, принимающих тенофовира дизопроксила фумарат, рекомендуется наблюдение за функцией почек (см. раздел "Особые указания").

ВИЧ-1

Побочные реакции при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с другими антиретровирусными препаратами могут ожидаться почти у одной трети пациентов. Такие реакции, как правило, представляют собой нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта от лёгкой до средней степени тяжести. Приблизительно 1 % пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, прекратили лечение из-за реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.

Не рекомендуется одновременное применение и тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина, поскольку это может привести к повышению риска побочных реакций (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом (см. раздел "Особые указания").

Гепатит B

Побочные реакции, в основном незначительные, при приёме тенофовира дизопроксила фумарата могут ожидаться почти у одной четверти пациентов. В клинических исследованиях с участием пациентов, инфицированных ВГВ, наиболее частой побочной реакцией на тенофовира дизопроксила фумарат была тошнота (5,4 %).

Сообщалось о случаях обострения гепатита B у пациентов на фоне терапии, также как и у пациентов, прекративших лечение гепатита B (см. раздел "Особые указания").

Краткие данные о побочных реакциях, связанных с приёмом препарата, на основании клинического исследования и пострегистрационного анализа

Оценка побочных реакций на тенофовира дизопроксила фумарат основывается на данных по безопасности, полученных в ходе клинических исследований и пострегистрационного анализа. Все побочные реакции указаны в таблице 1.

Клинические исследования ВИЧ-1: Оценка побочных реакций по данным клинических исследований ВИЧ-1 основывается на результатах двух исследований, в рамках которых 653 пациента, ранее получавшие лечение, принимали тенофовира дизопроксила фумарат (n = 443) или плацебо (n = 210) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в течение 24 недель, а также на данных двойного слепого сравнительного контролируемого исследования, в рамках которого 600 пациентов, ранее не получавшие лечение, принимали 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата (n = 299) или ставудин (n = 301) в сочетании с ламивудином и эфавирснзом на протяжении 144 недель.

Клинические исследования гепатита B

Оценка побочных реакций по данным клинических исследований гепатита В. главным образом, основывается на результатах двух двойных слепых сравнительных контролируемых исследований, в рамках которых 641 пациент с хроническим гепатитом Вис компенсированной функцией печени получал 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата ежедневно (n = 426) или адефовира дипивоксил 10 мг ежедневно (n = 215) в течение 48 недель. Побочные реакции, которые наблюдались в течение 384-недельного непрерывного лечения, соответствовали профилю безопасности тенофовира дизопроксила фумарата. После первоначального снижения примерно на 4,9 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта) или 3,9 мл/мин/1,73 м2 (по формуле модификации диеты при почечных заболеваниях [MDRD]) по истечении первых 4 недель лечения скорость ежегодного снижения почечной функции по сравнению с исходной, отмеченная у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат, составила 1,41 мл/мин в год (по формуле Кокрофта-Голта) или 0,74 мл/мин/1,73 м2 (по формуле MDRD).

Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени

Профиль безопасности тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оценивался в двойном слепом активном контролируемом исследовании, в котором взрослые пациенты в течение 48 недель получали тенофовира дизопроксила фумарат (n = 45) или эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат (n = 45), или энтекавир (n = 22).

В группе тенофовира дизопроксила фумарата 7 % пациентов прекратили лечение в связи с побочными реакциями, 9 % пациентов на протяжении 48 недель имели подтверждённый повышенный сывороточный креатинин ≥0,5 мг/дл или подтверждённую концентрацию сывороточного фосфата <2 мг/дл, статистически значимых отличий между группой комбинированного лечения на основе тенофовира дизопроксила фумарата и группой энтекавира не было. Через 168 недель у 16 % (7/45) пациентов из группы тенофовира дизопроксила фумарата, 4 % (2/45) из группы эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат и 14 % (3/22) из группы энтекавира наблюдалось нарушение переносимости. У 13 % (6/45) пациентов из группы тенофовира дизопроксила фумарата, 13 % (6/45) из группы эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат и 9 % (2/22) из группы энтекавира наблюдалось подтвержденное повышение сывороточного креатинина ≥0,5 мг/дл или подтверждённое снижение концентрации сывороточного фосфата <2 мг/дл.

На 168-й неделе в данной популяции пациентов с декомпенсированной печёночной недостаточностью уровень смертности составил 13 % (6/45) в группе тенофовира дизопроксила фумарата, 11 % (5/45) в группе эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат и 14 % (3/22) в группе энтекавира. Доля печёночно-клеточного рака составила 18 % (8/45) в группе тенофовира дизопроксила фумарата, 7 % (3/45) в группе эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат и 9 % (9/22) в группе энтекавира.

Пациенты с исходно большим количеством баллов по классификации Чайлд-Пью имели больший риск развития серьёзных побочных реакций (см. раздел "Особые указания").

Пациенты с наличием резистентности ВГВ к ламивудину

В рандомизированном двойном слепом исследовании, в ходе которого 280 пациентов с резистентностью к ламивудину в течение 240 недель получали тенофовира дизопроксила фумарат (n = 141) или эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (n = 139), новых побочных реакций на тенофовира дизопроксила фумарат выявлено не было.

Побочные реакции с потенциальной (или, как минимум, возможной) связью с лечением приводятся ниже по классам систем органов и частоте. В рамках каждой группы по частоте побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьёзности. Побочные реакции по частоте определяются как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100) и редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000).

Краткие данные о побочных реакциях, связанных с приёмом тенофовира дизопроксила фумарата, на основании клинического исследования и пострегистрационного анализа

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто: гипофосфатемия1,

Нечасто: гипокалиемия1,

Редко: лактоацидоз3.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головокружение,

Часто: головная боль.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, рвота, тошнота,

Часто: боль в животе, вздутие, метеоризм,

Нечасто: панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: повышение активности "печёночных" трансаминаз,

Редко: жировая дистрофия печени, гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: кожная сыпь,

Редко: ангионевротический отёк.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: рабдомиолиз1, мышечная слабость1,

Редко: остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях)1,2, миопатия1,

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: повышение креатинина, проксимальная почечная тубулопатия (в том числе синдром Фанкони),

Редко: острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, нефрит (в том числе острый интерстициальний нефрит)2, нефрогенный несахарный диабет.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: астения,

Часто: усталость

1 Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовира дизопроксила фумаратом при отсутствии этого заболевания.

2 Побочная реакция была установлена во время пострегистрационного исследования, но не наблюдалась во время рандомизированных контролируемых клинических исследований или программы расширенного доступа к тенофовира дизопроксила фумарату. Категория частоты была установлена по статистическим расчётам на основе общего количества пациентов, принимавших тенофовира дизопроксила фумарат в рамках рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n = 7319).

Описание отдельных побочных реакций

ВИЧ-1 и гепатит B:

Нарушение функции почек

Поскольку тенофовира дизопроксила фумарат может привести к нарушению работы почек, рекомендуется контролировать их функцию (см. раздел "Особые указания"). После отмены тенофовира дизопроксила фумарата проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала или отмечалось улучшение. Тем не менее, у некоторых пациентов, отмена тенофовира дизопроксила фумарата не полностью приводила к восстановлению сниженного уровня КК.

Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например, пациенты с исходным риском почечной недостаточности, сопутствующая ВИЧ инфекция, сопутствующая терапия нефротоксичными препаратами) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции почек, несмотря на отмену тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел "Особые указания").

ВИЧ-1

Взаимодействие с диданозином

Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется, так как это приводит к повышению системной экспозиции диданозина на 40-60 %, что может увеличить риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом.

Параметры метаболизма

При антиретровирусной терапии может увеличиться масса тела, и могут повыситься уровни липидов и глюкозы в крови (см. раздел "Особые указания").

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлой формой иммунодефицита на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), однако, данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с общеизвестными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или длительным приёмом комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. раздел "Особые указания").

Гепатит B

Обострение гепатита во время лечения

В рамках исследований среди пациентов, которые ранее не принимали нуклеозидные аналоги, повышение активности АЛТ во время лечения с превышением верхнего предела нормы более чем в 10 раз, и превышением начального уровня более чем в 2 раза, наблюдалось у 2,6 % пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом.

Подъём активности АЛТ, медиана времени до появления которого составляла 8 недель, в дальнейшем исчезал на фоне продолжающегося лечения. В большинстве случаев такое повышение активности АЛТ было связано с уменьшением вирусной нагрузки на ≥2 log10 копий/мл, которое предшествовало или совпадало с повышением активности АЛТ. Во время лечения рекомендуется периодически контролировать функцию печени (см. раздел "Особые указания").

Обострение гепатита после отмены лечения

У пациентов, инфицированных ВГВ. после прекращения приёма препаратов, активных в отношении ВГВ. возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита (см. раздел "Особые указания").

Дети

ВИЧ-1

Оценка побочных реакций основана на двух рандомизированных исследованиях, в которые было включено 184 ребёнка, инфицированных ВИЧ-1 (возраст от 2 до <18 лет) и получавших тенофовира дизопроксила фумарат (n = 93) или плацебо/активный препарат сравнения (n = 91) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в течение 48 недель. Побочные реакции, которые наблюдались у детей, получавших терапию тенофовира дизопроксила фумаратом, соответствовали тем, что наблюдались в клинических исследованиях тенофовира дизопроксила фумарата у взрослых (см. разделы "Фармакодинамика" и "Побочное действие").

У детей наблюдались случаи снижения минеральной плотности костей (МПК). У ВИЧ-1- инфицированных подростков значения Z-критерия МПК были ниже на фоне лечения тенофовира дизопроксила фумаратом по сравнению с группой, получавшей плацебо. У ВИЧ-1-инфицированных детей значения Z-критерия МПК были ниже в группе, переведённой на приём тенофовира дизопроксила фумарата, по сравнению с группой, продолжавшей лечение по схеме со ставудином или зидовудином (см. разделы "Фармакодинамика" и "Особые указания").

В одном исследовании 8 из 89 детей (9,0 %), получавших тенофовира дизопроксила фумарат (медиана воздействия тенофовира дизопроксила фумарата - 331 неделя), прекратили приём препарата из-за нежелательных реакций со стороны почек. У пяти пациентов (5,6 %) результаты лабораторных исследований клинически соответствовали проксимальной тубулопатии. 4 из них прекратили приём тенофовира дизопроксила фумарат. У семи пациентов расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) составляла от 70 до 90 мл/мин на 1,73 м2. У 3 из них произошло клинически значимое снижение расчётной СКФ, которая вновь повысилась после отмены тенофовира дизопроксила фумарата.

Хронический гепатит B

Оценка побочных реакций основывается на одном рандомизированном клиническом исследовании с участием 106 детей (возраст от 12 до 18 лет) с хроническим гепатитом B, которым проводили терапию 300 мг тенофовира дизопроксила фумаратом (n = 52) или плацебо (n = 54) в течение 72 недель. Побочные реакции, которые наблюдались у детей, получавших тенофовира дизопроксила фумарат, соответствовали тем, что наблюдались в клинических исследованиях тенофовира дизопроксила фумарата у взрослых (см. раздел "Побочное действие").

Уменьшение МПК наблюдалось у детей, инфицированных вирусом гепатита B. Z-критерий МПК у пациентов, которые получали тенофовир, был ниже, чем таковой у пациентов, которые получали плацебо (см. раздел "Особые указания").

Другие особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Исследование применения тенофовира дизопроксила фумарата среди пациентов в возрасте старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста в большей степени склонны иметь пониженную почечную функцию, поэтому во время лечения тенофовира дизопроксила фумаратом этой популяции необходимо соблюдать осторожность (см. раздел "Особые указания").

Пациенты с нарушением функции почек

Поскольку приём тенофовира дизопроксила фумарата может привести к поражению почек, рекомендуется внимательно контролировать функцию почек у взрослых пациентов с нарушением функции почек, принимающих тенофовира дизопроксила фумарат (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особые указания"). Противопоказано применять тенофовира дизопроксила фумарат у детей от 12 до 18 лет с нарушением функции почек (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особые указания").

Эфавиренз

Общий профиль безопасности

В целом эфавиренз хорошо переносился в клинических исследованиях. В подгруппе пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки в комбинации с ингибиторами протеазы ВИЧ и/или НИОТ, наиболее частыми (по меньшей мере у 5 % пациентов) нежелательными реакциями как минимум средней тяжести были кожная сыпь (11,6 %), головокружение (8,5 %), тошнота (8,0 %), головная боль (5,7 %) и повышенная утомляемость (5,5 %).

Наиболее заметными нежелательными явлениями, связанными с приёмом эфавиренза, являлись кожная сыпь и симптомы со стороны нервной системы. Симптомы со стороны нервной системы обычно появлялись вскоре после начала терапии и, как правило, исчезали после первых 2-4 недель терапии. Также у пациентов, принимавших эфавиренз, наблюдались тяжёлые реакции со стороны кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и многоформная экссудативная эритема, нарушения психики, включая тяжёлую депрессию, смерть вследствие суицида и психозоподобное поведение, а также судорожные припадки.

При применении эфавиренза одновременно с пищей может увеличиваться системная экспозиция эфавиренза, что может приводить к увеличению частоты нежелательных реакций (см. раздел "Особые указания").

Профиль безопасности при длительной терапии, включавшей эфавиренз, оценивали в ходе контролируемого исследования, в котором пациенты принимали либо эфавиренз + зидовудин + ламивудин в течение 180 недель, либо эфавиренз + индинавир в течение 102 недель, либо индинавир + зидовудин + ламивудин в течение 76 недель. Длительное применение эфавиренза в ходе данного исследования не сопровождалось появлением каких-либо новых данных по безопасности.

Ниже приведены среднетяжёлые и тяжёлые нежелательные реакции, в отношении которых была установлена возможная причинно-следственная связь с применявшимся режимом терапии (по мнению исследователей) и которые наблюдались в ходе клинических исследований эфавиренза, применявшегося в рекомендованной дозе в составе комбинированной АРВТ.

Курсивом выделены нежелательные явления, которые были зарегистрированы в пострегистрационный период применения эфавиренза в составе комбинированной терапии.

Частота нежелательных явлений приведена по следующей классификации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000), очень редко (<1/10 000).

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: гиперчувствительность.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто: гипертриглицеридемия*, нечасто: гиперхолестеринемия*.

Нарушения психики

Часто: патологические сновидения, беспокойство, депрессия, бессонница*, нечасто: склонность к аффекту, агрессивность, спутанность сознания, настроение со склонностью к эйфории, галлюцинации, мания, параноидальное поведение, психоз1, суицидальная попытка, суицидальные намерения, редко: бред2, невроз2, смерть вследствие суицида2.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: нарушения мозжечковой координации и равновесия1, расстройство внимания (3,6%), головокружение (8,5%), головные боли (5,7%), сонливость (2,0%)*, нечасто: тревожное возбуждение, амнезия, атаксия, нарушение координации движений, судороги, нарушение мышления, тремор1.

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто: нечёткость зрительного восприятия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто: шум в ушах1, вертиго.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: "приливы" крови к коже лица1.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: боли в животе, диарея, тошнота, рвота, нечасто: панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT)*, аланинаминотрансферазы (АЛТ)* и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)*, нечасто: острый гепатит, редко: печёночная недостаточность2.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: кожная сыпь (11,6 %)*, часто: кожный зуд, нечасто: многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона*, редко: фотоаллергический дерматит1.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто: гинекомастия.

Общие расстройства

Часто: повышенная утомляемость.

* - Более подробное описание см. ниже.

1 Данные нежелательные реакции были зафиксированы в пострегистрационный период наблюдения, частоту этих реакций определяли, используя данные, полученные в ходе 16 клинических исследований (участвовали 3969 пациентов).

2 Эти нежелательные реакции были зафиксированы в пострегистрационный период наблюдения, однако у пациентов, принимавших эфавиренз в ходе 16 клинических исследований, о них не сообщалось как о явлениях, связанных с применением препарата. В соответствии с классификацией по частоте эти побочные явления были расценены как наблюдавшиеся "редко" (на основании оценки верхней границы 95 % доверительного интервала для 0 явлений в расчёте на количество пациентов, принимавших эфавиренз в ходе указанных клинических исследований (n = 3969)).

Описание отдельных нежелательных явлений

Кожная сыпь

В ходе клинических исследований кожная сыпь наблюдалась у 26 % пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг, по сравнению с 17 % пациентов в контрольных группах. У 18 % пациентов кожная сыпь была связана с приёмом эфавиренза, при этом у 1,7 % пациентов приём препарата был прекращён из-за появления кожной сыпи. Частота развития многоформной экссудативной эритемы и синдрома Стивенса- Джонсона составила примерно 0,1 %.

Случаи кожной сыпи зарегистрированы у 59 из 182 детей (32 %), получавших лечение эфавирензом в 3 клинических исследованиях средней продолжительностью 123 недели. У 6 детей сыпь была тяжёлой. Перед началом терапии эфавирензом у детей им может быть рекомендована соответствующая антигистаминная терапия в качестве профилактики.

Обычно развиваются слабо или умеренно выраженные макулопапулёзные кожные высыпания, которые появляются в течение первых двух недель после начала терапии эфавирензом. У большинства пациентов кожная сыпь исчезает при продолжении терапии эфавирензом в течение одного месяца. Эфавиренз может быть повторно назначен пациентам, которые прекратили его прием из-за появления кожной сыпи. При возобновлении терапии эфавирензом рекомендуется также принимать соответствующие блокаторы H1-гистаминовых рецепторов и/или кортикостероиды.

Имеется ограниченный опыт применения эфавиренза у пациентов, которые прекратили терапию другими антиретровирусными препаратами из группы ННИОТ. Частота рецидива кожной сыпи после перехода с терапии невирапином на терапию эфавирензом, в основном оценённая по опубликованным ретроспективным данным, составила от 13 % до 18 %, и сопоставима с частотой, выявленной у пациентов, принимавших эфавиренз в ходе клинических исследований (см. раздел "Особые указания").

Симптомы со стороны психики

У некоторых пациентов, принимавших эфавиренз, наблюдались серьезные нежелательные явления со стороны психики. В контролируемых клинических исследованиях частота возникновения отдельных серьёзных нежелательных явлений со стороны психики была следующей: тяжёлая депрессия 1,6 % в группе пациентов, принимавших комбинированную АРВТ с эфавирензом и 0,6 % в контрольной группе пациентов, суицидальные намерения 0,6 % и 0,3 %, суицидальные попытки без летального исхода 0,4 % и 0 %, агрессивное поведение 0,4 % и 0,3 %, параноидальные реакции 0,4 % и 0,3 %, маниакальные реакции 0,1 % и 0 % соответственно.

Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию данных серьёзных нежелательных явлений со стороны психики с частотой возникновения каждого из вышеперечисленных явлений от 0,3 % для маниакальных реакций до 2,0 % для тяжёлой депрессии и суицидальных намерений. Также в пострегистрационном периоде получены сообщения о случаях смерти в результате суицида, бредовых расстройствах и психозоподобном поведении.

Симптомы со стороны нервной системы

У пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг в рамках контролируемых клинических исследований, часто наблюдались следующие нежелательные реакции: головокружение, бессонница, сонливость, расстройство внимания, кошмарные сновидения.

Также наблюдались и другие нежелательные явления. Среднетяжёлые и тяжёлые симптомы со стороны нервной системы наблюдались у 19 % (тяжёлые - у 2 %) пациентов, тогда как у пациентов, получавших контрольную терапию, этот показатель составил 9 % (тяжёлые - у 1 %). В ходе клинических исследований 2 % пациентов, принимавших эфавиренз, прекратили терапию из-за вышеуказанных симптомов.

Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдались в течение первого или второго дня после начала терапии и в большинстве случаев исчезали в течение первых 2-4 недель. В исследовании с участием неинфицированных добровольцев репрезентативный симптом со стороны нервной системы возникал в среднем через 1 ч после приёма препарата и длился в среднем 3 ч. Симптомы со стороны нервной системы развивались чаще, если эфавиренз принимали во время приёма пищи. Возможно, это обусловлено повышением концентрации эфавиренза в плазме крови в таких условиях (см. раздел "Фармакокинетика"), Для улучшения переносимости препарата в отношении данных симптомов в течение первых недель терапии рекомендуется принимать препарат перед сном. Этот режим приёма рекомендуется и тем пациентам, у которых продолжают наблюдаться данные симптомы (см. раздел "Способ применения и дозы"). Снижение дозы или дробный приём суточной дозы обычно не дают благоприятного эффекта.

Анализ данных по длительному применению препарата показал, что после 24 недель терапии частота впервые возникших симптомов со стороны нервной системы у пациентов, принимавших эфавиренз, была в целом сходной с таковой в контрольной группе.

Печёночная недостаточность

В пострегистрационный период наблюдения было зарегистрировано несколько случаев печёночной недостаточности, включая случаи без указаний на заболевания печени в анамнезе, а также без других выявленных факторов риска. Указанные случаи характеризовались молниеносным течением, в ряде случаев потребовалась трансплантация печени или сообщалось о смерти пациента.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом в начале проведения комбинированной АРВТ может повыситься риск возникновения воспалительных реакций на неактивные или остаточные оппортунистические инфекции (см. раздел "Особые указания").

Липодистрофия и метаболические нарушения

Комбинированная АРВТ ассоциируется с перераспределением жировой ткани тела (липодистрофией) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая истощение периферической и лицевой подкожно-жировой клетчатки, 12 её накопление во внутрибрюшинном пространстве, внутренних органах, задней части шеи ("горб буйвола") и гипертрофию грудных желёз.

Комбинированная АРВТ может вызвать метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (см. раздел "Особые указания").

Остеонекроз

Наблюдались случаи остеонекроза, преимущественно у пациентов с хорошо известными факторами риска, с длительной ВИЧ-инфекцией, а также у пациентов, которые длительно принимали комбинированную АРВТ. Однако частота этого осложнения не установлена (см. раздел "Особые указания").