Препарат Итулси следует принимать внутрь вместе с пищей, приблизительно в одно и то же время каждый день.
Капсулы следует проглатывать целиком (не разжевывая, не разламывая и не открывая их перед проглатыванием). Нельзя принимать капсулы, если они разломаны, имеют трещины или их целостность нарушена иным образом.
Рекомендуемая схема приема: 125 мг один раз в сутки в течение 21 дня с последующим перерывом на 7 дней (схема 3/1) (таким образом, полный цикл составляет 28 дней). Ингибитор ароматазы в сочетании с палбоциклибом следует применять в соответствии с режимом дозирования, указанным в инструкции по медицинскому применению конкретного препарата.
Фулвестрант в сочетании с палбоциклибом следует применять в дозе 500 мг, внутримышечно в 1, 15 и 29 день и далее 1 раз в месяц.
Перед началом и во время комбинированной терапии препаратом Итулси и ингибитором ароматазы/фулвестрантом женщинам в пре- или перименопаузе, необходимо назначать агонисты лютеинизирующего гормон-высвобождающего фактора (ЛГРГ) в соответствии с локальной клинической практикой.
Мужчинам, получающим комбинированную терапию препаратом Итулси и ингибитором ароматазы, рекомендуется назначать агонисты ЛГРГ в соответствии с локальной клинической практикой.
Терапию продолжают до тех пор, пока наблюдается положительный эффект от лечения. При развитии рвоты или пропуске дозы не следует принимать дополнительную дозу препарата, а принять следующую дозу в обычное для нее время.
Модификации дозы
Модификация дозы препарата Итулси рекомендуется с учетом индивидуальной безопасности и переносимости.
Лечение некоторых нежелательных реакций может потребовать временного прекращения приема препарата/переноса приема на более поздний срок и/или снижения дозы, либо полной отмены препарата в соответствии с графиком снижения дозы, приведенным в таблицах 1, 2 и 3 (также разделы "Особые указания" и "Побочное действие").
Таблица 1. Рекомендуемые модификации дозы препарата Итулси в случае нежелательных явлений
| Уровень дозирования | Доза |
| Рекомендуемая доза | 125 мг/сутки |
| Первое снижение дозы | 100 мг/сутки |
| Второе снижение дозы | 75 мг/сутки* |
* Если требуется снижение дозы ниже 75 мг/сутки, следует отменить прием препарата.
Таблица 2. Модификация дозы препарата Итулси при развитии гематологической токсичностиа
Проведение мониторинга результатов общего анализа крови перед началом терапии препаратом Итулси и в начале каждого цикла, а также на 15 день первых двух циклов и по клиническим показаниям.
Для пациентов, у которых максимальный уровень нейтропении выражается в 1 или 2 степени тяжести в первые 6 циклов, проведение мониторинга результатов общего анализа крови для последующих циклов каждые 3 месяца, до начала цикла и по клиническим показаниям.
| Степень тяжести по СТСАЕ | Модификации дозы |
| 1-я или 2-я степень | Коррекции дозы препарата не требуется. |
| 3-я степеньа | 1-ый день цикла: Следует приостановить прием препарата до восстановления степени тяжести ≤ 2 и повторить общий анализ крови в течение 1 недели. При снижении степени тяжести до ≤ 2, начать следующий цикл в прежней дозе. 15-ый день первых двух циклов: - Если на 15 день степень тяжести - 3, продолжайте прием Итулси в текущей дозе до завершения цикла и повторите общий анализ крови на 22 день.
- Если на 22 день степень тяжести - 4, См. раздел "4-я степень" ниже
Следует оценить необходимость снижения дозы при длительном (более 1 недели) снижении степени тяжести с 3 степени нейтропении или повторные повышения степени тяжести нейтропении до 3 в первый день последующих циклов терапии. |
| 3-я степень АЧНб (500 -< 1000 мм3) + лихорадка ≥ 38,5 °С и/или инфекция | В любое время: Необходимо отменить препарат Итулси до разрешения симптоматики до уровня ≤ 2. Возобновить терапию со следующей более низкой дозы. |
| 4-я степеньа | В любое время: Необходимо отменить препарат Итулси до разрешения симптоматики до уровня ≤ 2. Возобновить терапию со следующей более низкой дозы. |
Степень тяжести указана в соответствии с СТСАЕ 4.0 (1 степень - АЧН< НГН - 1500/мм3, 2 степень - АЧН - 1000 -< 1500 мм3, 3 степень - 500 -< 1000 мм3, 4 степень -< 500 мм3).
АЧН - абсолютное число нейтрофилов, СТСАЕ - Общие критерии терминологии для обозначения нежелательных явлений (Common Terminology Criteria for Adverse Events - СТСАЕ), НГН - нижняя граница нормы.
а Таблица относится ко всем гематологическим реакциям за исключением лимфопении (если она не относится к клиническим проявлениям, например, оппортунистических инфекций).
б АЧН: 1 степень- АЧН< НГН - 1500/мм3, 2 степень - АЧН - 1000 -< 1500 мм3, 3 степень - 500 -< 1000 мм3, 4 степень -< 500 мм3
Таблица 3. Модификация дозы препарата Итулси при развитии негематологической токсичности
| Степень тяжести по СТСАЕ | Модификации дозы |
| 1-я или 2-я степень | Коррекции дозы препарата не требуется. |
| Негематологические токсические явления ≥ 3-й степени (если они сохраняются несмотря на проведенное лечение) | Прекратить прием препарата до улучшения состояния до: ≤ 1-й степени, ≤ 2-й степени (если явления не представляют риска для безопасности пациента). Возобновите лечение с более низкой дозы. |
Степень тяжести указана в соответствии с СТСАЕ 4.0.
СТСАЕ = Общие терминологические критерии для нежелательных явлений
Модификация дозы при совместном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A
Следует избегать одновременного применения палбоциклиба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A и рассмотреть возможность одновременного применения с препаратами с минимальной или отсутствующей ингибирующей активностью в отношении изофермента CYP3A.
Если невозможно избежать одновременного применения палбоциклиба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, следует снизить дозу палбоциклиба до 75 мг один раз в сутки. Если применение мощного ингибитора изофермента CYP3A прекращено, по истечении 3-5 периодов полувыведения ингибитора изофермента CYP3A дозу препарата Итулси следует увеличить до начальной (применявшейся до начала приема мощного ингибитора изофермента CYP3A).
Модификация дозы в зависимости от возраста, пола или массы тела пациента не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").
Необходимо полностью отменить препарат Итулси у пациентов с интерстициальным заболеванием легких (ИЗЛ) или пневмонитом тяжелой степени (см. раздел "Особые указания").
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Для пациентов в возрасте 65 лет и старше коррекция дозы не требуется (см. "Фармакокинетика").
Применение у детей
Безопасность и эффективность препарата Итулси у детей и подростков в возрасте 18 лет и младше не установлены.
Нарушение функции печени
Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Рекомендуемая доза препарата Итулси у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) составляет 75 мг один раз в сутки по графику 3/1 (см. раздел "Фармакокинетика").
Нарушение функции почек
Пациентам с почечной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени (КК ≥15 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Доступных данных по применению препарата у пациентов, которым требуется проведение гемодиализа, недостаточно для предоставления каких-либо рекомендаций по дозированию препарата у данной группы пациентов (разделы "Фармакокинетика" и "Противопоказания").
В рамках клинических исследований снижение дозы в связи с развитием нежелательных явлений любой степени тяжести проводилось у 34,4 % пациентов, получавших палбоциклиб в комбинированной терапии. Полная отмена препарата, связанная с развитием нежелательных явлений, была отмечена у 4,1 % пациентов, получавших палбоциклиб в комбинированной терапии.
Ниже перечислены побочные эффекты и нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований.
Таблица 4. Побочные эффекты и нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в исследованиях
| Класс систем органов | Очень часто ≥ 1/10 | Часто ≥1/100 и<1/10 | Нечасто ≥1/1000 и<1/100 |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | Инфекцииа | | |
| Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы | Нейтропенияб Лейкопенияв Тромбоцитопенияг Анемияд | | Фебрильная нейтропения |
| Нарушения со стороны органа зрения | | Нечеткость зрения Увеличенное слезотечение Сухость глаз | |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Пониженный аппетит | | |
| Нарушения со стороны нервной системы | Головная боль | Дисгевзия | |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | | ИЗЛ/пневмонит*"з Носовое кровотечение | |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Стоматите Тошнота Диарея Рвота Запор | | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Сыпьж Алопеция | Сухость кожных покровов | |
| Общие нарушения и реакции в месте введения препарата | Утомляемость Общая слабость Гипертермия | | |
| Лабораторные показатели | | Увеличение АЛТ Увеличение ACT | |
АЛТ - аланинаминотрансфераза
ACT - аспартатаминотрансфераза
ИЗЛ - интерстициальное заболевание легких
* Нежелательные реакции, идентифицированные в пострегистрационном периоде. Обобщенные термины:
а Термин "инфекции" включает все предпочтительные термины (ПТ), которые являются частью класса системы органов "Инфекции и инвазии".
б Термин "нейтропения" включает следующие ПТ: нейтропения, уменьшение количества нейтрофилов.
в Термин "лейкопения" включает следующие ПТ: лейкопения, снижение концентрации лейкоцитов крови.
г Термин "анемия" включает следующие ПТ: анемия, снижение гемоглобина, снижение гематокрита.
д Термин "тромбоцитопения" включает следующие ПТ: тромбоцитопения, снижение концентрации тромбоцитов.
е Термин "стоматит" включает следующие ПТ: афтозный стоматит, хейлит, глоссит, глоссодиния, язвенный стоматит, воспаление слизистой оболочки полости рта, боль в ротовой полости, дискомфорт в ротоглоточной области, боль в ротоглоточной области, стоматит.
ж Термин "сыпь" включает следующие ПТ: сыпь, макулопапулезная сыпь, зудящая сыпь, эритематозная сыпь, папулезная сыпь, дерматит, угревой дерматит.
з Термин "ИЗЛ/пневмонит" включает любые зарегистрированные термины, которые являются частью стандартизированного запроса MedDRA Интерстициальное заболевание легких (узкий).
Самыми частыми нежелательными лекарственными явлениями любой степени тяжести у пациентов, получавших палбоциклиб в клинических исследованиях, были нейтропения, лейкопения, инфекции, утомляемость, тошнота, анемия, стоматит, алопеция и диарея.
В клинических исследованиях Paloma-1, Paloma-2 и Paloma-3 снижение дозы препарата вследствие развития нежелательных реакций любой степени потребовалось 34,4% пациентов, получавших препарат Итулси в любой комбинации.
Полная отмена терапии, связанная с развитием нежелательных реакций, потребовалась у 4,1% пациентов, получавших палбоциклиб в любой комбинации в клинических исследованиях Paloma-1, Paloma-2 и Paloma-3.
Самыми частыми (≥ 1%) серьезными нежелательными побочными эффектами у пациентов, получавших палбоциклиб с летрозолом, были инфекции (4,6 %) и фебрильная нейтропения (1,3%).
Самыми частыми (≥ 1%) серьезными нежелательными побочными эффектами у пациентов, получавших палбоциклиб с фулвестрантом, были инфекции (4,1 %) и нейтропения (1,2%).
