Препарат Азатиоприн применяется в качестве монотерапии, или чаще в комбинации с глюкокортикостероидами и/или другими иммунодепрессантами. Терапевтический эффект может проявляться только через несколько недель или месяцев и может включать стероидосберегающий эффект, тем самым снижая токсичность, связанную с высокой дозой и длительным применением глюкокортикостероидов.
Препарат Азатиоприн применяется в комбинации с глюкокортикостероидами и/или другими иммунодепрессантами для профилактики реакции отторжения при трансплантации почек, сердца, печени.
Препарат Азатиоприн применяется при средней степени тяжести и тяжёлых воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит) при необходимости глюкокортикостероидной терапии, при непереносимости глюкокортикостероидной терапии, или при рефрактерности к другой стандартной терапии первой линии.
Препарат Азатиоприн применяют в качестве монотерапии или чаще в комбинации с глюкокортикостероидами и/или другими иммунодепрессантами (в том числе с целью снижения дозы или прекращения приёма глюкокортикостероидов) при следующих заболеваниях: тяжёлый ревматоидный артрит; системная красная волчанка; дерматомиозит; аутоиммунный хронический активный гепатит; пузырчатка обыкновенная; узелковый периартериит; аутоиммунная гемолитическая анемия; хроническая рефрактерная идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура; гангренозная пиодермия; псориаз; миастения; синдром Рейтера; лучевой дерматит; псевдогипертрофическая миопатия.
Внутрь. Препарат Азатиоприн можно принимать с пищей или натощак, но пациентам следует выбрать один из методов применения. Некоторые пациенты испытывают тошноту при первом приёме азатиоприна, вероятность которой может быть снижена при приёме после еды. Однако приём после еды может снизить абсорбцию, поэтому в таком случае следует рассмотреть вопрос о контроле терапевтической эффективности.
Препарат не следует принимать с молоком или молочными продуктами. Препарат Азатиоприн следует принимать по крайней мере за 1 час до или через 2 часа после употребления молока или молочных продуктов.
Взрослые
Трансплантация
До 5 мг/кг/сутки в первый день терапии.
Поддерживающая доза от 1 до 4 мг/кг/сутки в зависимости от клинических показаний и гематологической переносимости.
Даже в случае применения низких доз, поддерживающую терапию азатиоприном следует проводить неопределенно длительно, поскольку существует риск отторжения трансплантата.
Другие заболевания
Начальная доза 1–3 мг/кг/сутки и должна подбираться в этом диапазоне доз в зависимости от клинического эффекта (который может быть получен после нескольких недель и месяцев от начала лечения) и гематологической переносимости.
Если терапевтический эффект получен, то необходимо уменьшить поддерживающую дозу до минимального уровня, который сохраняет полученный эффект. Если в течение 3 месяцев клинический эффект не достигнут, то препарат следует отменить. Однако, при воспалительных заболеваниях кишечника лечение следует проводить по крайней мере в течение 12 месяцев, а терапевтический эффект может быть достигнут через 3–4 месяца.
Поддерживающая доза может колебаться от менее чем 1 мг/кг/сутки до 3 мг/кг/сутки и определяется заболеванием, индивидуальным ответом пациента и гематологической переносимостью.
Применение у пожилых пациентов
Опыт применения азатиоприна у пожилых пациентов ограничен. Следует применять минимальные дозировки рекомендованного диапазона доз. Особое внимание должно быть уделено мониторированию гематологических показателей, уменьшению поддерживающей дозы до минимально допустимой для сохранения терапевтического эффекта.
Дети старше 3-х лет
Дети с избыточной массой тела
Детям с избыточной массой тела могут потребоваться дозы в более высоком диапазоне доз, и поэтому рекомендуется тщательный мониторинг реакции на лечение.
Почечная недостаточность
Поскольку фармакокинетика азатиоприна при почечной недостаточности не изучалась в отдельных исследованиях, конкретные рекомендации по дозировке отсутствуют. Так как нарушение функции почек может привести к более медленному выведению азатиоприна и его метаболитов, следует рассмотреть вопрос о снижении начальных доз у пациентов с нарушением функции почек. Должны применяться минимальные дозы терапевтического диапазона. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет развития побочных эффектов.
Печёночная недостаточность
Поскольку фармакокинетика азатиоприна при печёночной недостаточности не изучалась в отдельных исследованиях, конкретные рекомендации по дозировке отсутствуют. Так как нарушение функции печени может привести к более медленному выведению азатиоприна и его метаболитов, следует рассмотреть вопрос о снижении начальных доз у пациентов с нарушением функции печени. Должны применяться минимальные дозы терапевтического диапазона. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет развития побочных эффектов.
Пациенты с дефицитом фермента тиопурин S-метилтрансферазы (ТПМТ)
У пациентов с наследственной низкой или отсутствующей активностью фермента тиопурин S-метилтрансферазы отмечен повышенный риск тяжёлой токсичности азатиоприна при приёме обычных доз и, как правило, для них требуется существенное снижение дозы. Оптимальная начальная доза для пациентов-гомозигот по дефициту фермента не установлена. Большинство пациентов-гетерозигот могут переносить рекомендуемые дозы азатиоприна, но некоторым может потребоваться снижение дозы.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
При одновременном применении ингибиторов ксантиноксидазы, таких как аллопуринол, необходимо снизить дозу азатиоприна до 25 % от обычной дозы.
Пациенты с мутацией гена NUDT15
У пациентов с наследственной мутацией renaNUDT15 отмечен повышенный риск развития тяжелой токсичности при применении азатиоприна. Этим пациентам требуется снижение дозы, особенно тем, кто является гомозиготным по данной мутации. Рекомендуется проведение генотипического тестирования до начала терапии препаратом Азатиоприн. Необходим тщательный мониторинг показателей крови.
Наиболее значимые побочные реакции азатиоприна включают угнетение костного мозга, наиболее часто выражающееся в лейкопении, тромбоцитопении или анемии; вирусные, грибковые и бактериальные инфекции; опасное для жизни повреждение печени; гиперчувствительность, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Инфекционные и паразитарные заболевания
Очень часто
Вирусные, грибковые и бактериальные инфекции у пациентов с трансплантатами, получающих азатиоприн в сочетании с другими иммунодепрессантами
Нечасто
Вирусные, грибковые и бактериальные инфекции у других групп пациентов
Очень редко
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), связанная с JC- вирусом (вирус Джона Каннингема), после применения азатиоприна в сочетании с другими иммунодепрессантами (см. раздел «Особые указания»)
Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)
Редко
Новообразования, включая лимфопролиферативные заболевания, рак кожи (меланомы и не-меланомы), саркомы (Капоши и не-Капоши) и рак шейки матки in situ (см. раздел «Особые указания»), острый миелоидный лейкоз и миелодисплазия.
Неизвестно
Гепатолиенальная Т-клеточная лимфома (см. раздел «Особые указания»)
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто
Угнетение функции костного мозга, лейкопения
Часто
Тромбоцитопения
Нечасто
Анемия
Редко
Агранулоцитоз, панцитопения, апластическая анемия, мегалобластическая анемия, эритроидная гипоплазия
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто
Реакции гиперчувствительности
Очень редко
Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень редко
Обратимый пневмонит
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто
Тошнота
Нечасто
Панкреатит
Очень редко
При трансплантации органов встречаются колит, дивертикулит, перфорация кишечника; при воспалительных заболеваниях кишечника — тяжёлая диарея
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто
Холестаз
Редко
Опасное для жизни повреждение печени
Лабораторные и инструментальные данные
Нечасто
Нарушения активности ферментов печени
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Редко
Алопеция
Неизвестно
Синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз), фотодерматоз
Описание отдельных побочных реакций
Инфекционные и паразитарные заболевания
Пациенты, получающие азатиоприн отдельно или в комбинации с другими иммунодепрессантами, особенно глюкокортикостероидами, показали повышенную восприимчивость к вирусным, грибковым и бактериальным инфекциям, включая тяжёлую или атипичную инфекцию, и реактивацию вируса Varicella Zoster, гепатита В и других инфекционных возбудителей.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
Риск развития неходжкинских лимфом и других злокачественных новообразований, особенно рака кожи (меланома и не-меланома), сарком (Капоши и не-Капоши) и рака шейки матки in situ повышается у пациентов, получающих иммунодепрессанты, особенно у реципиентов трансплантата, получающих агрессивное лечение. Поэтому такая терапия должна поддерживаться на самом низком эффективном уровне. Повышенный риск развития неходжкинских лимфом у пациентов с ревматоидным артритом, получающих иммунодепрессанты, по сравнению с населением в целом, по-видимому, частично связан с самим заболеванием.
Отмечены редкие сообщения об остром миелоидном лейкозе и миелодисплазиях (некоторые из которых связаны с хромосомными аномалиями).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Азатиоприн может вызывать обратимое дозозависимое угнетение функции костного мозга, чаще всего проявляющееся лейкопенией, иногда анемией и тромбоцитопенией и редко агранулоцитозом, панцитопенией и апластической анемией. Это особенно характерно для пациентов, предрасположенных к миелотоксичности, например, с дефицитом фермента ТПМТ, почечной и печёночной недостаточностью и у пациентов, у которых не удалось снизить дозу азатиоприна при одновременном его приёме с аллопуринолом.
Обратимое дозозависимое увеличение среднего объёма клеток крови и содержания гемоглобина в эритроцитах встречалось при приёме азатиоприна.
Наблюдались также мегалобластные изменения костного мозга, но тяжёлая мегалобластическая анемия и эритроидная гипоплазия встречаются редко.
Нарушения со стороны иммунной системы
При применении азатиоприна иногда развиваются некоторые клинические проявления идиосинкразии как часть синдрома гиперчувствительности. К ним относятся общая слабость, головокружение, тошнота, рвота, диарея, лихорадка, озноб, экзантема, сыпь, васкулит, миалгии, артралгии, нарушения функции почек и печени, снижение артериального давления и холестаз.
Во многих случаях анализ показал взаимосвязь этих симптомов с приёмом азатиоприна.
Немедленная отмена азатиоприна и, при необходимости, назначение поддерживающей гемодинамической терапии приводили в большинстве случаев к выздоровлению.
Наличие выраженных проявлений основного заболевания в очень редких случаях приводило к летальным исходам.
В случае развития реакций гиперчувствительности на азатиоприн необходимо индивидуально оценивать возможность дальнейшего продолжения терапии.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Некоторые пациенты испытывают тошноту при первом применении азатиоприна, которая уменьшается при приёме препарата после еды. Однако приём азатиоприна после еды может снизить всасывание, поэтому при приёме препарата таким способом следует рассмотреть вопрос о мониторинге терапевтической эффективности.
Серьёзные осложнения, включающие колит, дивертикулит и перфорацию кишечника, были описаны у реципиентов трансплантатов органов, получающих иммунодепрессивную терапию. Однако этиология этих осложнений ещё не установлена, и, возможно, их вызывают высокие дозы глюкокортикостероидов. Сообщалось о тяжёлой диарее, возникающей при повторном применении азатиоприна у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. При лечении таких пациентов следует учитывать возможность того, что обострение симптомов может быть связано с лекарственным препаратом.
Сообщалось о панкреатите у небольшого процента пациентов, получающих терапию азатиоприном, особенно у пациентов с трансплантацией почки и у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Сообщалось о холестазе и ухудшении функции печени, связанных с терапией азатиоприном, которые обычно были обратимы после отмены препарата. Это может быть проявлением реакции гиперчувствительности.
Редкое, но опасное для жизни повреждение печени, обусловленное длительным введением азатиоприна, было описано в основном у пациентов с трансплантатами. Гистологические данные включают расширение синусоидов печени, пелиоз печени, веноокклюзионную болезнь и узловую регенеративную гиперплазию. В некоторых случаях отмена азатиоприна приводила к временному или постоянному улучшению гистологических изменений и симптомов.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
У некоторых пациентов, получавших азатиоприн и другие иммунодепрессанты, отмечено выпадение волос. Во многих случаях выпадение волос прекращается, несмотря на продолжение терапии.
Дети
Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых.
