Хронический гепатит В у взрослых пациентов с подтвержденной репликацией вируса и активным воспалительным процессом в печени:- у HBeAg-позитивных пациентов терапию следует начинать при количестве ДНК ВГВ менее 9 log10 копий/мл и повышением активности AЛT в 2 и более раз.- у HBeAg-негативных пациентов терапию следует начинать при количестве ДНК ВГВ менее 7 log10 копий/мл.
Фармакологическое действие
противовирусноеФармакодинамикаМеханизм действия. Телбивудин блокирует активность фермента ДНК-полимеразы вируса гепатита В (ВГВ). Телбивудин эффективно фосфорилируется клеточными киназами до активной формы телбивудин-5'-трифосфата, имеющего T1/2 из клетки 14 ч. Телбивудин-5'-трифосфат конкурентно связывает и ингибирует ДНК-полимеразу (обратную транскриптазу) ВГВ, нарушая взаимодействие фермента с его эндогенным субстратом — тимидин-5'-трифосфатом. Включение телбивудина-5'-трифосфата в структуру вирусной ДНК вызывает обрыв ее цепи и подавление репликации ВГB.Телбивудин более выражено ингибирует синтез второй (50% эффективная концентрация (ЕС50)=0,12–0,24 мкмоль/л) молекулярной цепочки ВГВ, чем первой (ЕС50=0,4–1,3 мкмоль/л). Телбивудин-5'-трифосфат в концентрациях до 100 мкмоль/л не ингибировал ДНК-полимеразу (альфа, бета или гамма) клеток человека. в концентрациях до 10 мкмоль/л не оказывал существенный токсический эффект на структуру митохондрий, а также на качество и функцию ДНК и не увеличивал образование молочной кислоты у человека.Телбивудин обладает специфичной антивирусной активностью против ВГВ. In vitro было установлено отсутствие у телбивудина активности в отношении других РНК- и ДНК-содержащих вирусов, включая ВИЧ. В ходе клинических исследований, оценка отсутствия у телбивудина активности в отношении ВИЧ инфекции не проводилась.Было проведено изучение активности телбивудина в течение 208 нед, в исследование было включено 502 пациента (293 HBeAg-позитивных и 209 HBeAg-негативных пациентов). На 156-й и 208-й нед лечения у большинства пациентов сохранялись количество ДНК ВГВ ниже определяемого уровня (порог чувствительности — менее 300 копий/мл) и нормализованная активность АЛТ. Результаты лечения на 156-й и 208-й нед были лучше у пациентов, у которых количество ДНК ВГВ на 24-й нед терапии было ниже уровня порога чувствительности. У 293 HBeAg-позитивных пациентов суммарный уровень HBeAg-сероконверсии возрастал с увеличением продолжительности терапии — 27,6% на 52-й нед, 41,6% на 104-й нед, 48,5% на 156-й нед и 53,2% на 208-й нед лечения. Более высокий уровень сероконверсии наблюдался у HBeAg-позитивных пациентов с количеством ДНК ВГВ ниже определяемого уровня на 24-й нед лечения (40,1% на 52-й нед, 52,5% на 108-й нед, 59,3% на 156-й нед, 65,4% на 208-й нед).На фоне лечения телбивудином в течение 5 лет по данным биопсии печени выявляется статистически значимое улучшение. У 98,2% пациентов не определяются или определяются минимальные признаки некротического воспаления (индекс по шкале Knodell <3) и у 84,2% пациентов не определяются или определяются минимальные признаки фиброза (индекс по шкале Ishak <1).Для пациентов, у которых количество ДНК ВГВ в сыворотке крови снижается до неопределяемого уровня к 24-й нед лечения телбивудином, более характерно развитие сероконверсии HBeAg в анти-НВе, сохранение количества ДНК ВГВ на неопределяемом уровне, нормального значения активности AЛT с минимальным риском развития резистентности в течение 1 и 2 лет.Телбивудин в исследованиях in vitro в концентрациях до 10000 мкмоль/л и у здоровых добровольцев в дозе до 1800 мг/сут не оказывал кардиотоксическое действие и не влиял на длину интервала QT или какие-либо другие параметры ЭКГ.In vitro телбивудин не проявляет активности в отношении ламивудинрезистентных штаммов L180M/M204V (двойная мутация) и M204I (одиночная мутация) ВГВ. Телбивудин был активен в отношении наиболее распространенных адефовиррезистентных штаммов ВГВ (N236T-, А181Т-мутации).В клинических исследованиях резистентность к телбивудину была в основном связана с rtM2041 мутацией (часто в комбинации с rtL180M- и rtL80I/V-мутациями, реже с rtV27A-, rtL82M-, rtV173L-, rtT184I- и rtA200V-мутациями). Высокий уровень ДНК ВГВ (более 300 копий/мл) и повышенная активность AЛT плазмы крови на 24 нед лечения телбивудином являются предикторами возможного формирования резистентности на 104-й нед лечения. Нет достаточных данных о применении телбивудина у пациентов, инфицированных ВГВ, устойчивым к ламивудину или адефовиру.ФармакокинетикаАбсорбция и биодоступность. У здоровых добровольцев через 1–4 ч (в среднем через 2 ч) после приема внутрь 600 мг телбивудина Css в плазме крови составляла (3,69±1,25) мкг/мл (среднее значение ± стандартное отклонение). Для телбивудина AUC и Cmin в плазме крови составляли (26,10±7,2) мкг/ч/мл и 0,2–0,3 мкг/мл соответственно.При применении телбивудина 1 раз в сутки равновесное состояние достигается через 5–7 дней с аккумуляцией приблизительно в 1,5 раза и предполагаемым T1/2 15 ч.Абсорбция телбивудина и системное воздействие на организм не менялись при однократном приеме в дозе 600 мг вместе с пищей.Распределение. Связывание телбивудина с белками плазмы крови человека in vitro низкое (около 3,3%). Кажущийся Vd телбивудина превышает общее количество жидкости в организме, что позволяет предположить широкое распределение телбивудина в тканях. Телбивудин распределяется в равной степени между плазмой крови и внутриклеточной жидкостью.Метаболизм. Не было выявлено метаболитов телбивудина после применения 14С-телбивудина у человека.Телбивудин не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментной системы цитохрома Р450 (CYP450).Выведение. После достижения Сmax снижение концентрации телбивудина в плазме крови происходит биэкспоненциально с конечным Т1/2 40–49 ч. Телбивудин выводится преимущественно почками в неизмененном виде. Почечный клиренс телбивудина соответствует нормальной СКФ, что позволяет предположить его выведение в основном путем пассивной диффузии. После приема телбивудина внутрь однократно в дозе 600 мг приблизительно 42% дозы определяется в моче в течение 7 дней.Особые группы пациентовНе имеется существенных различий фармакокинетики телбивудина в зависимости от пола и расы.Дети. Фармакокинетические особенности применения препарата у детей не установлены.Нарушение функции почек. Фармакокинетика телбивудина при однократном приеме изучалась у пациентов без хронического гепатита В с различной степенью нарушения функции почек (оценка по клиренсу креатинина). У пациентов с нарушением функции почек умеренной или тяжелой степени (Cl креатинина <50 мл/мин) наблюдается повышение биодоступности (AUC0–INF) и снижение общего клиренса телбивудина. При применении телбивудина у пациентов с нарушением функции почек умеренной или тяжелой степени следует увеличивать интервал между приемами.Пациентам с терминальной стадией заболевания почек телбивудин следует принимать после проведения гемодиализа. Гемодиализ (до 4 ч) уменьшает системное воздействие телбивудина приблизительно на 23%. После проведенного гемодиализа коррекция режима дозирования проводится в зависимости от значения клиренса креатинина. При регулярном гемодиализе коррекция дозы не требуется.Нарушение функции печени. Фармакокинетика телбивудина после однократного приема в дозе 600 мг изучалась у пациентов без хронического гепатита В, имевших нарушение функции печени легкой, умеренной и тяжелой степени. По сравнению с пациентами с неизмененной функцией печени, изменений фармакокинетики телбивудина не наблюдалось. Не требуется коррекция дозы телбивудина у пациентов с нарушением функции печени.
Передозировка
Данные о передозировке телбивудина крайне ограничены. Телбивудин хорошо переносится в дозах до 1800 мг/сут, в три раза превышающих рекомендуемую суточную дозу. Максимальная переносимая доза телбивудина не установлена.В случае передозировки следует отменить телбивудин и при необходимости применить соответствующую общую поддерживающую терапию.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к телбивудину. применение телбивудина в дозе 600 мг/сут вместе с пэгинтерфероном альфа-2а (180 мкг 1 раз в неделю) или интерфероном альфа. возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных об эффективности и безопасности).
Применение при беременности и кормлении грудью
Данные изучения применения телбивудина у беременных животных не выявили неблагоприятных эффектов относительно беременности, эмбрионального/фетального развития, процесса родов или постнатального развития. У животных телбивудин проникал через плаценту. При изучении телбивудина у кроликов отмечались преждевременные роды и/или самопроизвольное прерывание беременности, связанные с материнской токсичностью.Данные клинических исследований применения телбивудина при беременности очень ограничены. Исходя из доступных данных о применении телбивудина у беременных пациенток, инфицированных ВГВ (обзор литературы, сообщения в пострегистрационном периоде, данные регистра беременных), не отмечено повышение частоты врожденных пороков развития, случаев самопроизвольного прерывания беременности, искусственного прерывания беременности по медицинским показаниям, а также признаков эмбрио- или фетотоксичности. Телбивудин можно применять в период беременности, только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.Применение телбивудина во II и III триместрах беременности в сочетании с пассивной (специфический Ig против гепатита В) и активной вакцинацией новорожденного при наличии высокого уровня виремии у матери при беременности снижало риск внутриутробной и перинатальной передачи вируса ВГВ от матери ребенку. Специальных рекомендаций для женщин детородного возраста нет.Неизвестно, выделяется ли телбивудин с грудным молоком у человека. Женщинам, принимающим телбивудин, следует отказаться от грудного вскармливания. Исследования по применению телбивудина у пациентов с сопутствующими гепатиту В инфекциями (например ВИЧ, гепатит С и гепатит D) не проводились.Нет данных о влиянии телбивудина на фертильность у человека. В исследованиях репродуктивной токсичности у половозрелых животных отмечено некоторое снижение фертильности при одновременном применении телбивудина у особей обоих полов. В отдельном исследовании неблагоприятный эффект телбивудина был более выражен у неполовозрелых особей в том случае, когда телбивудин получали особи обоих полов.