Внутрь, независимо от приёма пищи, не разжевывая.
Перед началом терапии препаратом Форсига следует оценить состояние водно-солевого обмена и, при необходимости, восполнить объем циркулирующей крови (ОЦК).
СД2
Монотерапия: рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг 1 раз в сутки.
Комбинированная терапия: рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг 1 раз в сутки в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины (в том числе, в комбинации с метформином), тиазолидиндионами, ингибиторами ДПП-4 (в том числе, в комбинации с метформином): агонистом рецепторов ГПП-1 – эксенатидом пролонгированного действия, в комбинации с метформином: препаратами инсулина (в том числе, в комбинации с одним или двумя гипогликемическими препаратами для перорального применения).
С целью снижения риска гипогликемии при совместном назначении препарата Форсига с препаратами инсулина или препаратами, повышающими секрецию инсулина (например, с производным сульфонилмочевины), может потребоваться снижение дозы препаратов инсулина или препаратов, повышающих секрецию инсулина.
Стартовая комбинированная терапия с метформином: рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг 1 раз в сутки, доза метформина – 500 мг 1 раз в сутки. В случае неадекватного гликемического контроля дозу метформина следует увеличить.
СД2 у взрослых пациентов с установленным диагнозом сердечно-сосудистого заболевания или двумя и более факторами сердечно-сосудистого риска для снижения риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности: рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг 1 раз в сутки.
Хроническая сердечная недостаточность
Рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг 1 раз в сутки.
Хроническая болезнь почек
Рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг 1 раз в сутки.
Применение у особых групп пациентов
Пациенты с нарушением функции печени
При печеночной недостаточности легкой или средней степени тяжести нет необходимости корректировать дозу препарата. Пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени рекомендуется начальная доза препарата 5 мг. При хорошей переносимости доза может быть увеличена до 10 мг (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).
Пациенты с нарушением функции почек
Коррекции дозы в зависимости от функции почек не требуется.
Следует оценить функцию почек перед началом терапии препаратом Форсига и далее при наличии клинических показаний.
Не рекомендуется применение препарата Форсига для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа с рСКФ менее 45 мл/мин/1,73 м2 ввиду возможной неэффективности препарата в данной популяции вследствие механизма фармакологического действия дапаглифлозина.
Применение препарата Форсига не рекомендуется для лечения хронической болезни почек у пациентов с поликистозом почек или у пациентов, которым требуется или которые недавно получали иммуносупрессивную терапию почечной недостаточности.
Дети и подростки до 18 лет
Безопасность и эффективность дапаглифлозина у пациентов младше 18 лет не изучались (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста коррекции дозы дапаглифлозина не требуется.
Профиль безопасности дапаглифлозина оценивали в клинических исследованиях1 безопасности и эффективности дапаглифлозина при применении для терапии СД2, хронической сердечной недостаточности и хронической болезни почек, в период пострегистрационного наблюдения.
Профиль безопасности дапаглифлозина по изучаемым в исследованиях показаниям был сопоставим. Тяжелая гипогликемия и диабетический кетоацидоз наблюдались только у пациентов с сахарным диабетом. Нежелательные реакции не были дозозависимыми.
Возможные на фоне терапии дапаглифлозином нежелательные реакции распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000) и неуточненной частоты (невозможно оценить на основании имеющихся данных).
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто* – вульвовагинит, баланит и связанные с ними генитальные инфекции2,3, инфекция мочевыводящих путей2,4: нечасто** – вульвовагинальный зуд, грибковые инфекционные заболевания: очень редко – некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто – гипогликемия (при применении в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином)2: нечасто** – снижение ОЦК2,5, жажда: редко – диабетический кетоацидоз (при применении при СД2)2,9
Нарушения со стороны нервной системы: часто* – головокружение
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто** – запор, сухость во рту
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто* – сыпь10: очень редко – ангионевротический отек
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто* – боль в спине
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто* – дизурия, полиурия6: нечасто** – никтурия
Лабораторные и инструментальные данные: часто* – дислипидемия8, повышение значения гематокрита7, снижение почечного клиренса креатинина на начальном этапе терапии2: нечасто** – повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации креатинина в крови на начальном этапе терапии2.
1 Представлены данные применения препарата до 24 недель (краткосрочная терапия) независимо от приема дополнительного гипогликемического препарата.
2 См. соответствующий подраздел ниже для получения дополнительной информации.
3 Вульвовагинит, баланит и связанные с ними генитальные инфекции включают, например, следующие заранее определенные предпочтительные термины: вульвовагинальную грибковую инфекцию, вагинальную инфекцию, баланит, грибковую инфекцию половых органов, вульвовагинальный кандидоз, вульвовагинит, кандидозный баланит, генитальный кандидоз, инфекцию половых органов, инфекцию половых органов у мужчин, инфекцию полового члена, вульвит, бактериальный вагинит, абсцесс вульвы.
4 Инфекция мочевыводящих путей включает следующие предпочтительные термины, перечисленные в порядке убывания частоты: инфекция мочевыводящих путей, цистит, инфекция мочевыводящих путей, вызванная бактериями рода Escherichia, инфекция мочеполового тракта, пиелонефрит, тригонит, уретрит, инфекция почек и простатит.
5 Снижение ОЦК включает, например, следующие заранее определенные предпочтительные термины: обезвоживание, гиповолемия, артериальная гипотензия.
6 Полиурия включает предпочтительные термины: поллакиурия, полиурия и усиление диуреза.
7 Средние изменения значения гематокрита от исходных значений составили 2,30% в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с -0,33% в группе плацебо. Значения гематокрита >55% отмечены у 1,3% пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг, по сравнению с 0,4% пациентов, получавших плацебо.
8 Среднее изменение следующих показателей в процентах от исходных значений в группе дапаглифлозина 10 мг и группе плацебо, соответственно, составило: общий холестерин 2,5% по сравнению с 0,0%: холестерин-ЛПВП 6,0% по сравнению с 2,7%: холестерин-
ЛПНП 2,9% по сравнению с -1,0%: триглицериды -2,7% по сравнению с -0,7%.
9 Отмечено в исследовании DECLARE. Частота основана на годовом показателе.
10 Нежелательная реакция отмечена при пострегистрационном наблюдении. Сыпь включает следующие предпочтительные термины, перечисленные в порядке частоты развития в клинических исследованиях: сыпь, генерализованная сыпь, зудящая сыпь, макулёзная сыпь, макулопапулезная сыпь, пустулёзная сыпь, везикулёзная сыпь, эритематозная сыпь. В плацебо-контролируемых и с активным контролем клинических исследованиях (группа, получавшая дапаглифлозин: n=5936, контрольная группа: n=3403) частота развития сыпи была схожей у пациентов, получавших дапаглифлозин (1,4%), и пациентов в контрольной группе (1,4%), что соответствует категории частоты «часто».
* Отмечены у ≥ 2% пациентов, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, и на ≥ 1% чаще, чем в группе плацебо.
** Отмечены у ≥ 0,2% пациентов и на ≥ 0,1% чаще и у большего количества пациентов (как минимум на 3) в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с группой плацебо, вне зависимости от приема дополнительного гипогликемического препарата.
Описание отдельных нежелательных реакций
Вульвовагинит, баланит и связанные с ними генитальные инфекции
В объединенных данных по безопасности 13 исследований вульвовагинит, баланит и связанные с ними генитальные инфекции отмечены у 5,5% и 0,6% пациентов, принимавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо, соответственно. Большинство инфекций были слабо или умеренно выраженными: начальный курс стандартной терапии был эффективен, в связи с чем пациенты редко прекращали прием дапаглифлозина. Эти инфекции чаще развивались у женщин (8,4% и 1,2% при применении дапаглифлозина и плацебо, соответственно), а у пациентов с такими инфекциями в анамнезе они чаще рецидивировали.
В исследовании DECLARE количество пациентов с серьезными нежелательными явлениями в виде генитальных инфекций было небольшим и сбалансированным: по 2 (<0,1%) пациента в группе дапаглифлозина и группе плацебо.
В исследовании DAPA-HF не было пациентов с серьезными нежелательными явлениями в виде генитальных инфекций в группе дапаглифлозина, в группе плацебо серьезное нежелательное явление зарегистрировано у 1 пациента. В группе дапаглифлозина у 7 (0,3%) пациентов были отмечены нежелательные явления, приводившие к прекращению лечения ввиду генитальных инфекций, и ни у одного пациента в группе плацебо.
В исследовании DAPA-CKD было 3 (0,1%) пациента с серьезными нежелательными явлениями в виде генитальных инфекций в группе дапаглифлозина и ни одного пациента с такими явлениями в группе плацебо. В группе дапаглифлозина у 3 (0,1%) пациентов отмечены нежелательные явления, приводившие к прекращению лечения из-за генитальных инфекций, а в группе плацебо пациентов с такими явлениями не было. О развитии серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений, приводивших к прекращению лечения из-за генитальных инфекций, у пациентов без сахарного диабета не сообщалось.
Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)
Сообщалось о пострегистрационных случаях развития гангрены Фурнье у пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2, включая дапаглифлозин (см. раздел «Особые указания»).
В исследовании DECLARE у 17160 пациентов с СД2 и медианой воздействия 48 месяцев всего было зарегистрировано 6 случаев гангрены Фурнье: один в группе, получавшей дапаглифлозин, и 5 в группе плацебо.
Гипогликемия
Частота развития гипогликемии зависела от типа базовой терапии, используемой в клинических исследованиях СД2.
В исследованиях дапаглифлозина в качестве монотерапии, комбинированной терапии с метформином продолжительностью до 102 недель частота развития эпизодов легкой гипогликемии была схожей (< 5%) в группах лечения, включая плацебо. Во всех исследованиях эпизоды тяжелой гипогликемии отмечены нечасто, и их частота была сопоставима между группой дапаглифлозина и плацебо. В исследованиях дапаглифлозина в качестве добавления к препарату сульфонилмочевины или препарату инсулина отмечена более высокая частота гипогликемии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). В исследовании дапаглифлозина 10 мг, назначаемого одновременно с эксенатидом пролонгированного действия (на фоне применения метформина), не отмечено эпизодов тяжелой или легкой гипогликемии.
В исследовании DECLARE не отмечено повышенного риска развития тяжелой гипогликемии при терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо. Тяжелая гипогликемия зарегистрирована у 58 (0,7%) пациентов, получавших дапаглифлозин, и у 83 (1,0%) пациентов, получавших плацебо.
В исследовании DAPA-HF тяжелая гипогликемия зарегистрирована у 4 (0,2%) пациентов как в группе дапаглифлозина, так и в группе плацебо и наблюдалась только у пациентов с СД2.
В исследовании DAPA-CKD тяжелая гипогликемия зарегистрирована у 14 (0,7%) пациентов в группе дапаглифлозина и у 28 (1,3%) пациентов в группе плацебо и наблюдалась только у пациентов с СД2.
Снижение ОЦК
В объединенных данных по безопасности 13 исследований нежелательные реакции, указывающие на снижение ОЦК (включая сообщения об обезвоживании, гиповолемии или артериальной гипотензии), отмечены у 1,1% и 0,7% пациентов, принимавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо, соответственно: серьезные нежелательные реакции отмечены у < 0,2% пациентов, и они были сопоставимы в группах дапаглифлозина 10 мг и плацебо (см. раздел «Особые указания»).
В исследовании DECLARE количество пациентов с явлениями, указывающими на снижение ОЦК, было сбалансировано между группами лечения: 213 (2,5%) и 207 (2,4%) в группах дапаглифлозина и плацебо, соответственно. Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 81 (0,9%) и 70 (0,8%) пациентов в группе дапаглифлозина и плацебо, соответственно. Явления в целом были сбалансированы между группами лечения по возрастным категориям, применению диуретиков, артериальному давлению и применению ингибитора ангиотензинпревращающего фермента/блокатора рецепторов ангиотензина. Среди пациентов с исходной рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 в группе дапаглифлозина отмечено 19 случаев серьезных нежелательных явлений, указывающих на снижение ОЦК, и 13 – в группе плацебо.
В исследовании DAPA-HF количество пациентов с явлениями, указывающими на снижение ОЦК, было сбалансировано между группами лечения: 170 (7,2%) и 153 (6,5%) в группах дапаглифлозина и плацебо, соответственно. В группе дапаглифлозина было меньше пациентов с серьезными явлениями в виде симптомов, указывающих на снижение ОЦК, по сравнению с группой плацебо: 23 (1,0%) и 38 (1,6%) пациентов, соответственно. Схожие результаты наблюдались при анализе в подгруппах по возрасту, наличию сахарного диабета исходно, исходному значению рСКФ и САД.
В исследовании DAPA-CKD количество пациентов с явлениями, указывающими на снижение ОЦК, составило 120 (5,6%) в группе дапаглифлозина и 84 (3,9%) в группе плацебо. В группе дапаглифлозина у 16 (0,7%) пациентов отмечены серьезные явления в виде симптомов, указывающих на снижение ОЦК, и у 15 (0,7%) пациентов в группе плацебо.
Диабетический кетоацидоз при СД2
В исследовании DECLARE с медианой воздействия 48 месяцев явления диабетического кетоацидоза были зарегистрированы у 27 пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг и 12 пациентов в группе плацебо. Данные явления возникали равномерно в течение периода исследования. В группе дапаглифлозина из 27 пациентов с диабетическим кетоацидозом
22 получали сопутствующую инсулинотерапию на момент развития явления. Предрасполагающие к развитию диабетического кетоацидоза факторы были ожидаемыми для популяции с СД2 (см. раздел «Особые указания»).
В исследовании DAPA-HF явления диабетического кетоацидоза были зарегистрированы у 3 пациентов с СД2 в группе дапаглифлозина и ни у одного пациента в группе плацебо.
В исследовании DAPA-CKD явления диабетического кетоацидоза не зарегистрированы ни у одного пациента в группе дапаглифлозина, но отмечались у 2 пациентов с СД2 в группе плацебо.
Инфекции мочевыводящих путей
В объединенных данных по безопасности 13 исследований инфекции мочевыводящих путей чаще отмечены при применении дапаглифлозина 10 мг, чем при применении плацебо (4,7% по сравнению с 3,5%, соответственно: см. раздел «Особые указания»). Большинство инфекций были слабо или умеренно выраженными: начальный курс стандартной терапии был эффективен, в связи с чем пациенты редко прекращали применение дапаглифлозина. Эти инфекции чаще развивались у женщин, а у пациентов с такими инфекциями в анамнезе они чаще рецидивировали.
В исследовании DECLARE серьезные случаи инфекций мочевыводящих путей регистрировались менее часто для дапаглифлозина 10 мг по сравнению с плацебо: 79 (0,9%) явлений по сравнению с 109 (1,3%) явлениями, соответственно.
В исследовании DAPA-HF количество пациентов с серьезными нежелательными явлениями в виде инфекций мочевыводящих путей было небольшим и сбалансированным: 14 (0,6%) пациентов в группе дапаглифлозина и 17 (0,7%) пациентов в группе плацебо. В группе дапаглифлозина и плацебо было по 5 (0,2%) пациентов с нежелательными явлениями, приводившими к прекращению лечения ввиду инфекций мочевыводящих путей.
В исследовании DAPA-CKD серьезные нежелательные явления в виде инфекций мочевыводящих путей отмечены у 29 (1,3%) пациентов в группе дапаглифлозина и у 18 (0,8%) пациентов в группе плацебо. В группе дапаглифлозина было 8 (0,4%) пациентов с нежелательными явлениями, приводившими к прекращению лечения из-за инфекций мочевыводящих путей, и 3 (0,1%) пациента в группе плацебо. Количество пациентов, у которых возникли серьезные нежелательные явления или нежелательные явления, приводившие к прекращению лечения из-за инфекций мочевыводящих путей, среди пациентов без диабета было небольшим и схожим между группами лечения (6 [0,9%] по сравнению с 4 [0,6%] для серьезных нежелательных явлений: 1 [0,1%] по сравнению с 0 для нежелательных явлений, приводивших к прекращению лечения).
Повышение концентрации креатинина
Нежелательные реакции, связанные с повышением концентрации креатинина, были сгруппированы (например, снижение почечного клиренса креатинина, нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина в крови и снижение СКФ). В объединенных данных по безопасности 13 исследований данная группа реакций была отмечена у 3,2% и 1,8% пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо, соответственно. У пациентов с нормальной функцией почек или нарушением функции почек легкой степени (исходно рСКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м2) эта группа реакций была зарегистрирована у 1,3% и 0,8% пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо, соответственно. Эти реакции чаще отмечались у пациентов с исходной рСКФ ≥ 30 и < 60 мл/мин/1,73 м2 (18,5% в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с 9,3% в группе плацебо).
Дополнительная оценка пациентов с нежелательными явлениями, связанными с функцией почек, показала, что у большинства этих пациентов отмечено изменение концентрации креатинина в сыворотке на ≤ 0,5 мг/дл относительно исходного значения. Повышение концентрации креатинина в целом было временным на фоне продолжения терапии или обратимым после прекращения терапии.
В исследовании DECLARE, включавшем пожилых пациентов и пациентов с нарушением функции почек (рСКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2), рСКФ снижалась с течением времени в обеих группах лечения. Через 1 год терапии среднее значение рСКФ в группе дапаглифлозина было немного ниже, а через 4 года терапии – немного выше по сравнению с группой плацебо.
В исследовании DAPA-HF отмечено снижение среднего значения рСКФ, которое начально было более выраженным в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо. Через 20 месяцев изменение рСКФ относительно исходного значения было схожим между группами лечения.
В исследовании DAPA-CKD рСКФ снижалась с течением времени как в группе дапаглифлозина, так и в группе плацебо. Первоначальное (на 14 день) снижение средней рСКФ составило -4,0 мл/мин/1,73 м2 в группе дапаглифлозина и -0,8 мл/мин/1,73 м2 в группе плацебо. Через 28 месяцев изменение рСКФ относительно исходного значения составило -7,4 мл/мин/1,73 м2 в группе дапаглифлозина и -8,6 мл/мин/1,73 м2 в группе плацебо.
