Фармакологическое действие
гипогликемическоеФармакодинамикаМеханизм действияСаксаглиптин — мощный селективный обратимый конкурентный ингибитор ДПП-4. У пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2) прием саксаглиптина приводит к подавлению активности фермента ДПП-4 в течение 24 ч. После приема глюкозы внутрь ингибирование ДПП-4 приводит к 2–3-кратному увеличению концентрации ГПП-1 и ГИП, уменьшению концентрации глюкагона и усилению глюкозозависимой ответной реакции бета-клеток, что приводит к повышению концентрации инсулина и С-пептида. Высвобождение инсулина бета-клетками поджелудочной железы и снижение высвобождения глюкагона из панкреатических альфа-клеток приводит к снижению гликемии натощак и постпрандиальной гликемии.Клиническая эффективность и безопасностьВ двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследованиях терапию саксаглиптином получали более 17000 пациентов с СД2.Гликемический контрольЭффективность и безопасность применения саксаглиптина при приеме в дозах 2,5. 5 и 10 мг 1 раз в сутки изучены в шести двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с участием 4148 пациентов с СД2. Прием саксаглиптина сопровождался статистически значимым улучшением показателей гликозилированного гемоглобина (HbA1c), глюкозы плазмы крови натощак (ГПН) и постпрандиальной глюкозы (ППГ) плазмы крови по сравнению с контролем.Саксаглиптин назначался в виде монотерапии или комбинированной терапии. Комбинированная терапия саксаглиптином назначалась дополнительно пациентам, некомпенсированным при проведении монотерапии метформином, глибенкламидом, тиазолидиндионами или инсулином, или в качестве стартовой комбинации с метформином пациентам, некомпенсированным на диете и физических упражнениях. При приеме саксаглиптина в дозе 5 мг снижение HbА1с было отмечено через 4 нед и ГПН — через 2 нед.В группе пациентов, получавших саксаглиптин в комбинации с метформином, глибенкламидом или тиазолидиндионами, снижение HbA1с также отмечалось через 4 нед и ГПН — через 2 нед.В исследовании комбинированной терапии саксаглиптином и инсулином (в т.ч. в комбинации с метформином) с участием 455 пациентов с СД2 продемонстрировано существенное снижение HbA1с и ППГ по сравнению с плацебо.В исследовании терапии саксаглиптином в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины с участием 257 пациентов с СД2 продемонстрировано значимое снижение HbAlc и ППГ по сравнению с плацебо в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины.Влияние саксаглиптина на липидный профиль сходно с таковым плацебо. На фоне терапии саксаглиптином не отмечено увеличение массы тела.В прямом сравнительном исследовании с участием 858 пациентов с СД2 добавление саксаглиптина 5 мг к метформину по сравнению с добавлением глипизида к метформину продемонстрировало сравнимое снижение HbA1c, однако было ассоциировано с достоверно меньшим числом эпизодов гипогликемии — 3% случаев по сравнению с 36,3% при добавлении глипизида, а также отсутствием увеличения массы тела у пациентов, получающих терапию саксаглиптином (-1,1 кг от исходного уровня в группе саксаглиптина, +1,1 кг в группе глипизида).К 104-й неделе терапии по меньшей мере один эпизод гипогликемии возник у 3,5% пациентов в группе саксаглиптина и метформина и у 38,4% в группе глипизида и метформина. изменение массы тела от исходного уровня составило -1,5 кг и +1,3 кг соответственно.Сердечно-сосудистые исходыВ исследовании SAVOR (Оценка сердечно-сосудистых исходов у пациентов с сахарным диабетом, принимающих саксаглиптин) были изучены сердечно-сосудистые исходы у 16492 пациентов с СД2 (12959 пациентов с подтвержденными сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), 3533 пациента с множественными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений) и значениями 6,5% &le.HbAlc<12%. Пациенты были рандомизированы в две группы для терапии саксаглиптином (8280 пациентов) или плацебо (8212 пациентов) в дополнение к стандартной для каждого региона терапии, направленной на контроль HbAlc и факторов сердечно-сосудистого риска. Было показано, что саксаглиптин не увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений (таких как смерть от ССЗ, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт) по сравнению с плацебо при добавлении к стандартной базовой терапии (относительный риск [ОР]: 1,00. 95% ДИ: 0,89, 1,12). Также было показано, что добавление саксаглиптина к базовой терапии не увеличивает риск комбинированной конечной точки, включавшей в себя смерть от ССЗ, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт, госпитализацию по поводу ХСН, нестабильной стенокардии или реваскуляризации коронарных артерий по сравнению с плацебо (ОР: 1,02. 95% ДИ: 0,94, 1,11). Общая смертность была сопоставимой в группах саксаглиптина и плацебо (ОР: 1,11. 95% ДИ: 0,96, 1,27).В исследовании было отмечено увеличение частоты госпитализации по поводу ХСН в группе саксаглиптина (3,5%, 289 пациентов) по сравнению с группой плацебо (2,8%, 228 пациентов) с номинальной статистической значимостью (т.е. без выполнения поправки для множественных конечных точек) (ОР: 1,27. 95% ДИ: 1,07, 1,51. Р=0,007). У пациентов с ХСН или почечной недостаточностью, получавших саксаглиптин, не была отмечена более высокая частота первичной конечной точки, вторичной конечной точки и общей смертности по сравнению с группой плацебо.В группе саксаглиптина динамика значения HbAlc была достоверно более выраженной, а процент пациентов, достигших целевого значения HbAlc, был выше, чем в группе плацебо. При этом интенсификация гипогликемической терапии или добавление инсулина в группе саксаглиптина потребовались значительно меньшему количеству пациентов, чем в группе плацебо.ФармакокинетикаУ пациентов с СД2 и здоровых добровольцев отмечены сходные параметры фармакокинетики саксаглиптина и его основного метаболита. Саксаглиптин быстро абсорбировался после приема внутрь натощак с достижением Cmax саксаглиптина и основного метаболита в плазме в течение 2 и 4 ч соответственно. При увеличении дозы саксаглиптина было отмечено пропорциональное увеличение Cmax и величины AUC саксаглиптина и его основного метаболита. После однократного приема саксаглиптина внутрь в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средние значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита составили 78 и 214 нг·.ч/мл, а значения Cmax в плазме — 24и 47 нг/мл соответственно.Средняя продолжительность конечного T1/2 саксаглиптина и его основного метаболита составила 2,5 и 3,1 ч соответственно, асредняя величина T1/2 ингибирования ДПП-4 плазмы — 27 ч. Ингибирование активности ДПП-4 в плазме в течение по крайней мере 24 ч после приема саксаглиптина обусловлено его высоким сродством к ДПП-4 и длительным связыванием с ним. Заметной кумуляции саксаглиптина и его основного метаболита при длительном приеме препарата 1 раз в день не наблюдалось. Не было выявлено зависимости клиренса саксаглиптина и его основного метаболита от дозы и длительности терапии при приеме саксаглиптина 1 раз в день в дозах от 2,5 до 400 мг на протяжении 14 дней.ВсасываниеПосле приема внутрь всасывалось не менее 75% принятой дозы саксаглиптина. Прием пищи не оказывал существенное влияние на фармакокинетику саксаглиптина у здоровых добровольцев. Прием пищи с высоким содержанием жиров не оказывал влияние на Cmax саксаглиптина, тогда как AUC увеличивалась на 27% по сравнению с приемом натощак. Tmax для саксаглиптина увеличивалось приблизительно на 0,5 ч при приеме вместе с пищей по сравнению с приемом натощак. Однако эти изменения не являются клинически значимыми.РаспределениеСвязывание саксаглиптина и его основного метаболита с белками сыворотки крови незначительно, поэтому можно предположить, что распределение саксаглиптина при изменениях белкового состава сыворотки крови, отмечающихся при печеночной или почечной недостаточности, не будет подвержено значительным изменениям.МетаболизмСаксаглиптин метаболизируется главным образом при участии изоферментов CYP3A4/5 цитохрома Р450 с образованием активного основного метаболита, ингибирующее действие которого в отношении ДПП-4 выражено в 2 раза слабее, чем у саксаглиптина.ВыведениеСаксаглиптин выводится с мочой и желчью. После однократного приема дозы 50 мг меченного 14C-саксаглиптина 24% дозы выводились почками в виде неизмененного саксаглиптина и 36% — в виде основного метаболита саксаглиптина. Общаярадиоактивность, обнаруженная в моче, соответствовала 75% принятой дозы саксаглиптина.Средний почечный клиренс саксаглиптина составил около 230 мл/мин, среднее значение КФ — примерно 120 мл/мин. Для основного метаболита почечный клиренс был сопоставим со средними значениями КФ.Около 22% общей радиоактивности было обнаружено в фекалиях.Особые группы пациентовНарушение функции почек. У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности величина AUC саксаглиптина и его основного метаболита были соответственно в 1,2 и 1,7 раза выше, чем аналогичные показатели у лиц с нормальной функцией почек. Данное увеличение значений AUC не является клинически значимым, поэтому коррекция дозы не требуется.У пациентов с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени, а также у пациентов на гемодиализе величины AUC саксаглиптина и его основного метаболита были соответственно в 2,1 и 4,5 раза выше, чем аналогичные показатели у лиц с нормальной функцией почек. Для пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек, а также для пациентов на гемодиализе доза саксаглиптина должна составлять 2,5 мг 1 раз в сутки (см. «Меры предосторожности»).Нарушение функции печени. У пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени не было выявлено клинически значимых изменений параметров фармакокинетики саксаглиптина, поэтому коррекция дозы для таких пациентов не требуется.Пациенты пожилого возраста. У пациентов 65–80 лет не было выявлено клинически значимых различий параметров фармакокинетики саксаглиптина по сравнению с пациентами более молодого возраста (18–40 лет), поэтому коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется. Однако следует учитывать, что у этойкатегориипациентов более вероятно снижение функции почек (см. «Меры предосторожности»).RxList.comИМТ. Не рекомендуется корректировка дозы в зависимости от ИМТ, который не был идентифицирован как значимая ковариата кажущегося клиренса саксаглиптина или его активного метаболита на основе популяционного фармакокинетического анализа.Пол. Корректировка дозы в зависимости от пола не требуется. Не обнаружено различий в фармакокинетике саксаглиптина между мужчинами и женщинами. Значения экспозиции активного метаболита приблизительно на 25% выше у женщин по сравнению с таковыми у мужчин, но эта разница вряд ли будет иметь клиническое значение. На основе популяционного фармакокинетического анализа, пол не был идентифицирован как значимая ковариата кажущегося клиренса саксаглиптина и его активного метаболита.Раса и этническая принадлежность. Корректировка дозы в зависимости от расы не рекомендуется. По данным популяционного фармакокинетического анализа, при сравнении фармакокинетики саксаглиптина и его активного метаболита у 309 участников европеоидной расы и 105 испытуемых неевропеоидной расы (включавших шесть расовых групп) значимых различий в фармакокинетике саксаглиптина и его активного метаболита между этими двумя популяциями обнаружено не было.