Лечение симптомов эстрогенной недостаточности у женщин в постменопаузе.
Профилактика остеопороза у женщин в постменопаузе, имеющих высокий риск возникновения переломов, и при непереносимости других групп препаратов, применяемых для профилактики остеопороза.
Беременность и период грудного вскармливания.
Период менее года после последней менструации.
Диагностированный (в том числе в анамнезе) рак молочной железы или подозрение на него.
Диагностированные (в том числе в анамнезе) злокачественные эстрогенозависимые опухоли (например, рак эндометрия) или подозрение на них.
Кровотечение из влагалища неясной этиологии.
Нелеченная гиперплазия эндометрия.
Тромбозы (венозные или артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе тромбоз и тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, ишемические или геморрагические цереброваскулярные нарушения).
Диагностированные тромбофилические состояния (например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина III) (см. раздел "Особые указания").
Состояния, предшествующие тромбозу (в том числе, транзиторные ишемические атаки, стенокардия), в настоящее время или в анамнезе.
Выраженные или многочисленные факторы риска развития венозного или артериального тромбоза (в том числе фибрилляция предсердий, осложненные поражения клапанного аппарата сердца и подострый бактериальный эндокардит; неконтролируемая артериальная гипертензия; расширенное оперативное вмешательство, сопровождающееся длительной иммобилизацией; обширная травма; ожирение (индекс массы тела >30 кг/м2)).
Сердечно-сосудистая недостаточность в стадии декомпенсации.
Острое заболевание печени или заболевание печени в анамнезе, после которого показатели функции печени не вернулись к норме.
Печеночная недостаточность.
Злокачественные или доброкачественные опухоли печени (в том числе, аденома печени) в настоящее время или в анамнезе.
Порфирия.
Отосклероз, возникший во время предыдущей беременности или при применении гормональных контрацептивных препаратов в анамнезе.
Установленная гиперчувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу препарата.
Редкие наследственные заболевания: непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью:
Если какое-либо из приведенных ниже состояний/заболеваний имеется в настоящее время, наблюдалось ранее и/или обострялось во время беременности или предыдущей гормонотерапии, пациентка должна находиться под тщательным наблюдением врача. Следует принять во внимание, что эти состояиия/заболевания могут рецидивировать или обостряться во время лечения препаратом Ливиал®, в частности:
- лейомиома (фиброма матки) и/или эндометриоз;
- сердечно-сосудистая недостаточность без признаков декомпенсации;
- наличие факторов риска эстрогензависимых опухолей (например, наличие рака молочной железы у ближайших родственников (мать, сестры));
- контролируемая артериальная гипертензия;
- повышение концентрации холестерина в крови;
- нарушения углеводного обмена, сахарный диабет как при наличии, так и при отсутствии осложнений;
- желчнокаменная болезнь;
- мигрень или сильная головная боль;
- системная красная волчанка;
- гиперплазия эндометрия в анамнезе;
- эпилепсия;
- бронхиальная астма;
- почечная недостаточность;
- отосклероз, не связанный с беременностью или предшествующим применением гормональных контрацептивных препаратов.
Препарат Ливиал® не следует принимать в период до истечения 12 месяцев после последней естественной менструации. Если препарат Ливиал® начать принимать раньше указанного срока, то увеличивается вероятность нерегулярных кровянистых выделений/кровотечений из влагалища.
Перед началом приема препарата Ливиал® в случае появления кровянистых выделений из половых путей у женщины, которая принимает другой препарат ЗГТ или не принимает ЗГТ, следует исключить злокачественные новообразования органов репродуктивной системы.
Доза - одна таблетка в сутки. Коррекции дозы с учетом возраста не требуется.
Таблетки необходимо проглатывать, запивая водой, предпочтительно в одно и то же время каждый день.
Блистеры с препаратом Ливиал® маркированы днями недели. Начните приём препарата с приёма таблетки, отмеченной текущим днём. Например, если день приема совпадает с понедельником, то необходимо принять таблетку, отмеченную понедельником, из верхнего ряда блистера. Далее принимайте таблетки, согласно дням недели. Из следующего блистера таблетки принимаются без пропусков и перерывов. Не допускайте пропуска в приёме препарата при смене блистера или упаковки.
При лечении препаратом Ливиал® не следует отдельно назначать гестаген.
При пропуске препарата
Пропущенную таблетку следует принимать сразу, как только вспомнят об этом, но не позже, чем через 12 часов. Если приём таблетки пропущен более чем на 12 часов, следует пропустить его, и принять следующую таблетку в обычное время.
Не принимайте удвоенную дозу для восполнения пропущенной дозы.
Переход с циклического режима приема препарата для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) или с непрерывного режима приёма комбинированного препарата для ЗГТ
При переходе с циклического режима приема препарата для ЗГТ лечение препаратом Ливиал® необходимо начинать на следующий день после завершения предыдущей схемы лечения. В случае перехода с непрерывного режима приёма комбинированного препарата для ЗГТ лечение можно начинать в любое время.
В данном разделе описываются нежелательные эффекты, которые были зарегистрированы в ходе 21 плацебо- контролируемого исследования (включая исследование "Оценка влияния тиболона на частоту возникновения новых переломов позвонков у женщин в постменопаузе с остеопорозом" (LIFT) [Long Term Intervention on Fractures with Tibolone]) c участием 4079 женщин, получавших терапевтические дозы (1,25 или 2,5 мг) препарата Ливиал®, и 3476 женщин, получавших плацебо. Длительность лечения в данных исследованиях составляла от 2 месяцев до 4,5 лет. Ниже приведены нежелательные эффекты, которые статистически достоверно чаще имели место при лечении тиболоном, чем при применении плацебо.
Таблица 2. Побочные эффекты препарата Ливиал® (2,5 мг).
| Системноорганный класс |
Часто(≥ 1% и < 10%) |
Нечасто (≥0,1% и < 1%) |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Боль внизу живота |
|
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
Усиление роста волос, в том числе на лице |
Акне |
| Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез |
Выделения из влагалища, утолщение эндометрия, кровянистые выделения или кровотечение из влагалища, боль в молочных железах, генитальный зуд, кандидозный вульвовагинит, боли в области таза, дисплазия шейки матки, вульвовагинит |
Микоз, нагрубание молочных желез, болезненность сосков |
| Лабораторные и инструментальные данные |
Увеличение массы тела, отклонения результатов мазка из шейки матки |
|
Отклонение от нормальных значений цитологических характеристик цервикального эпителия.
Большинство побочных эффектов носило слабовыраженный характер. Число случаев патологии шейки матки (рак шейки матки) не увеличивалось при приёме препарата Ливиал® по сравнению с плацебо.
Другими возможными побочными эффектами могут быть (частота не установлена):
- головокружение, головная боль, мигрень;
- депрессия;
- кожные высыпания, зуд кожи, себорейный дерматит;
- нарушения зрения (включая нечеткость зрения);
- желудочно-кишечные расстройства (диарея, метеоризм);
- задержка жидкости в организме, периферические отеки;
- боль в суставах и в мышцах;
- нарушения функции печени (включая повышение активности трансаминаз).
Риск развития рака молочной железы
У женщин, получающих терапию комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами более 5 лет, отмечалось двукратное увеличение частоты диагностирования рака молочной железы.
Любой повышенный риск у пациенток, получающих только эстроген или тиболон, существенно ниже, чем риск, наблюдаемый у пациенток, получающих терапию комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами.
Уровень риска зависит от продолжительности применения.
Таблица 3. Предполагаемый дополнительный риск развития рака молочной железы после 5 лет применения (по данным "Исследования миллиона женщин").
| Возрастная группа (годы) |
Дополнительные случаи на 1000 пациенток, ранее не получавших ЗГТ, за период 5 лет |
Отношение риска* (95% ДИ) |
Дополнительные случаи на 1000 пациенток, получавших ЗГТ свыше 5 лет (95% ДИ) |
| ЗГТ только эстрогеном |
| 50-65 |
9-12 |
1,2 |
1-2 (0-3) |
| Терапия комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами |
| 50-65 |
9-12 |
1,7 |
6 (5-7) |
| Тиболон |
| 50-65 |
9-12 |
1,3 |
3(0-6) |
| ДИ - доверительный интервал; |
| * - суммарное отношение рисков. Отношение рисков не является постоянным, оно возрастает с увеличением продолжительности применения. |
Риск развития рака эндометрия
Риск развития рака эндометрия составляет около 5 случаев на 1000 женщин с неудаленной маткой, не получающих ЗГТ или тиболон.
Самый высокий риск развития рака эндометрия наблюдался в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, включавшем женщин, которые на начальном этапе не были обследованы на наличие патологии эндометрия, таким образом, дизайн исследования был приближен к условиям клинической практики (исследование LIFT, средний возраст 68 лет). В данном исследовании не было случаев рака эндометрия, диагностированного в группе плацебо (n= 1773) после наблюдения в течение 2,9 лет, по сравнению с 4 случаями рака эндометрия в группе, получавшей препарат Ливиал® (n= 1746), что соответствует диагностике 0,8 дополнительного случая рака эндометрия на 1000 женщин, получавших препарат Ливиал® в течение 1 года в данном исследовании.
Риск развития ишемического инсульта
Относительный риск развития ишемического инсульта не зависит от возраста или длительности приёма препарата, но абсолютный риск сильно зависит от возраста. Общий риск развития ишемического инсульта у женщин, принимающих препарат Ливиал®, будет увеличиваться с возрастом.
Рандомизированное контролируемое исследование в течение 2,9 лет установило 2,2-кратное увеличение риска развития инсульта у женщин (средний возраст 68 лет), принимавших 1,25 мг препарата Ливиал® (28/2249) по сравнению с плацебо (13/2257). Большинство (80%) инсультов были ишемическими.
Абсолютный риск развития инсульта сильно зависит от возраста. Так, абсолютный риск за период 5 лет составляет 3 случая на 1000 женщин в возрасте 50-59 лет и 11 случаев на 1000 женщин в возрасте 60-69 лет.
Для женщин, принимающих препарат Ливиал® в течение 5 лет, можно ожидать около 4 дополнительных случаев на 1000 пациенток в возрасте 50-59 лет и 13 дополнительных случаев на 1000 пациенток в возрасте 60-69 лет.
Были отмечены и другие нежелательные явления, связанные с применением препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, и ЗГТ комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами:
- Продолжительное применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, и ЗГТ комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами было связано с незначительным повышением риска развития рака яичников. По данным "Исследования миллиона женщин" [Million Women Study] ЗГТ в течение 5 лет приводила к 1 дополнительному случаю рака на 2500 пациенток. Это исследование показало, что относительный риск возникновения рака яичников при приёме тиболона аналогичен риску при применении других препаратов для ЗГТ.
- Приём препарата Ливиал® связан с увеличением относительного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, в 1,3-3 раза. Подобное явление чаще происходит во время первого года применения препарата.
Таблица 4. Дополнительный риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при применении свыше 5 лет по результатам исследования "Инициатива здоровья женщин".
| Возрастная группа (годы) |
Частота заболеваний на 1000 женщин в группе плацебо свыше 5 лет |
Отношение рисков (95% ДИ) |
Дополнительные случаи на 1000 пациенток, получающих ЗГТ |
| Только эстроген перорально* |
| 50-59 |
7 |
1,2 (0,6- 2,4) |
1 (-3-10) |
| Комбинация эстроген-прогестин перорально |
| 50-59 |
4 |
2,3 (1,2- 4,3) |
5(1-13) |
Отмечается незначительное увеличение риска развития ишемической болезни сердца у пациенток старше 60 лет, получающих ЗГТ комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами. Нет никаких оснований полагать, что риск развития инфаркта миокарда при приёме тиболона отличается от риска при применении других видов ЗГТ.
Заболевания желчного пузыря (желчнокаменная болезнь, холецистит).
Кожные заболевания: хлоазма, мультиформная эритема, узловатая эритема, сосудистая пурпура.
Деменция при начале терапии в возрасте старше 65 лет.
Панкреатит.
Повышение артериального давления.
