Фармакологическое действие
ФармакодинамикаБозентан является неселективным антагонистом эндотелиновых рецепторов типа ЕТА и ЕТВ. Бозентан снижает как легочное, так и системное сосудистое сопротивление, приводя к повышению сердечного выброса без увеличения ЧСС.Нейрогормон эндотелин 1 (ЕТ1) является одним из самых мощных среди известных вазоконстрикторов, который также обладает способностью стимулировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование, и также проявляет противовоспалительную активность. Эти эффекты индуцируются при связывании ЕТ1 с рецепторами ЕТА и ЕТВ, расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов. Концентрации ЕТ1 в тканях и плазме крови повышаются при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и болезни соединительной ткани, в т.ч. при легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, системной гипертензии и атеросклерозе, что предполагает участие ЕТ1 в патогенезе этих заболеваний. При ЛАГ и сердечной недостаточности, в отсутствии антагонизма рецепторов к ЕТ, повышенные концентрации ЕТ1 строго коррелируют с тяжестью и прогнозом указанных заболеваний.Бозентан конкурирует с ЕТ1 и другими ЕТ-пептидами за связывание с ЕТА и ЕТВ с незначительно более высоким сродством к рецепторам ЕТА (Ki=4,1–43 нмоль) по сравнению с рецепторами ЕТВ (Ki=38–730 нмоль).Бозентан специфически блокирует ЕТ-рецепторы и не связывается с другими рецепторами.При изучении ЛАГ на моделях на животных показано, что длительное введение бозентана внутрь снижает легочное сосудистое сопротивление и способствует обратному развитию гипертрофии сосудов легких и правого желудочка. Показано, что при легочном фиброзе бозентан уменьшает накопление коллагена в легких. Результаты инвазивных исследований гемодинамики показали, что лечение бозентаном приводит к значительному повышению сердечного индекса (СИ), а также существенному снижению давления в легочной артерии, легочного сосудистого сопротивления и среднего давления в правом предсердии.Длительное (в течение 12 и 16 нед) лечение взрослых пациентов с ЛАГ (первичной и вторичной, преимущественно ассоциированное со склеродермией) III–IV функционального класса (ФК) по классификации ВОЗ бозентаном в комбинации с антикоагулянтами, вазодилататорами (БКК), диуретиками, кислородом и дигоксином, но не эпопростенолом (ПГI2), сопровождалось уменьшением выраженности симптомов ЛАГ и значительным увеличением толерантности к физическим нагрузкам (по результатам теста с 6-минутной ходьбой). Эти эффекты отмечались через 4 нед, отчетливо проявлялись через 8 нед и сохранялись до 28 нед в подгруппе пациентов активного лечения.В исследовании пациентов с ЛАГ II ФК показано значительное увеличение времени до начала клинического ухудшения (комбинированная точка, включающая прогрессирование симптомов заболевания, госпитализацию вследствие ЛАГ и случаи смерти).У пациентов с ЛАГ III ФК и пороками сердца в сочетании с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера увеличение среднего значения насыщения крови кислородом свидетельствовало о том, что бозентан не усугубляет гипоксемию, и что среднее значение легочного сосудистого сопротивления значительно снижается в группе бозентана.При изучении бозентана у пациентов с ЛАГ III ФК в сочетании с ВИЧ-инфекцией показано повышение толерантности к физическим нагрузкам в сравнении с исходными данными.В двух основных плацебо-контролируемых исследованиях и их открытых продлениях у всех пациентов, получающих бозентан в течение длительного времени, проводили оценку жизненно важных показателей. Средняя продолжительность приема бозентана составила (1,9±0,7) года (от 0,1 до 3,3), клиническое состояние пациентов контролировали в среднем в течение (0,2±0,6) года. У большей части пациентов был подтвержден диагноз первичной ЛАГ (72%) и определен III ФК (84%) по классификации ВОЗ. Показатель выживаемости в группе в целом (согласно оценке по методу Каплан-Майера) через 1 год лечения бозентаном составил 93%, а через 2 года — 84%. У пациентов с системной склеродермией показатели выживаемости по методу Каплан-Майера были ниже.Изучение эффективности у детей с ЛАГ. Исследование параметров фармакокинетики бозентана проводили у детей с ЛАГ II–III ФК в возрасте от 3 до 15 лет в течение 12 нед терапии. Анализ гемодинамических показателей указывал на увеличение СИ на 0,5 л/мин/м2, а также на умеренное снижение среднего давления в легочной артерии (ДЛА) до 8 мм рт.ст. и легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) — до 389 дин·.с·.см-5.Системная склеродермия с язвенным поражением конечностей. Результаты двух клинических исследований у взрослых пациентов с системной склеродермией и язвенным поражением конечностей (в стадии обострения или в случаях, когда язвенное поражение отмечали в течение последнего года) показали, что в течение всего периода применения бозентана наблюдается достоверное уменьшение числа новых язвенных поражений конечностей по сравнению с плацебо.У пациентов, получавших бозентан или плацебо в течение 16 нед, в среднем отмечено 1,4 и 2,7 случая новых язвенных поражений соответственно (р=0,0042). В исследовании продолжительностью 24 нед число новых язвенных поражений конечностей у пациента составляло в среднем 1,9 и 2,7 случая соответственно (р=0,0351). Влияние бозентана на скорость заживления язвенных поражений не установлено.ФармакокинетикаФармакокинетику бозентана подробно изучали в исследованиях с участием здоровых добровольцев. Данные по изучению фармакокинетики у ограниченного числа пациентов с ЛАГ свидетельствуют о том, что системное воздействие бозентана у пациентов в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.Фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев зависят от дозы и времени приема бозентана. После в/в введения бозентана его Vd и клиренс снижаются с увеличением дозы и повышаются со временем. После приема внутрь системная экспозиция бозентана пропорциональна в дозах до 500 мг. При приеме внутрь более высокой дозы бозентана увеличение Сmax в плазме крови и AUC по отношению к принятой дозе непропорционально и достигается с меньшей скоростью.ВсасываниеАбсолютная биодоступность бозентана у здоровых добровольцев после приема внутрь составляет около 50%, прием пищи не влияет на биодоступность. Cmax в плазме крови достигается через 3–5 ч после приема бозентана внутрь.РаспределениеБозентан в высокой степени (более 98%) связывается с белками плазмы крови, в основном — с альбумином. Бозентан не проникает в эритроциты. После однократного в/в введения в дозе 250 мг Vd составляет 18 л.Метаболизм и выведениеПосле однократного в/в введения в дозе 250 мг клиренс бозентана — 8,2 л/ч, а Т1/2 — 5,4 ч. При многократном применении концентрация бозентана в плазме крови снижается постепенно и составляет 50–65% от концентрации при однократном применении. Вероятно, снижение концентрации бозентана обусловлено аутоиндукцией ферментов печени. Равновесное состояние достигается в течение 3–5 дней. Бозентан выводится через кишечник с желчью после завершения метаболизма в печени при участии изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Менее 3% принятой дозы внутрь выводится почками. В процессе метаболизма бозентана образуются 3 метаболита, но только один из них обладает фармакологической активностью. Фармакологически активный метаболит преимущественно выводится с желчью. У взрослых пациентов концентрация активного метаболита в плазме крови выше, чем у здоровых добровольцев. У пациентов с признаками холестаза системное воздействие этого метаболита может возрастать. Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а также, возможно, изофермента CYP2C19 и Р-gp. In vitro бозентан подавляет активность BSEP (Bile Salt Export Pump — насос выведения солей желчных кислот) в культурах гепатоцитов. В исследованиях in vitro показано, что бозентан не оказывает значимый ингибирующий эффект на изоферменты CYP1A2, CYP2А6, CYP2span class=sokr title=вольт>В6, CYP2С8, CYP2С9, CYP2D6, CYP2Е1 и CYP3А4. Следовательно, бозентан не повышает концентрацию в плазме крови ЛС, метаболизм которых опосредован данными изоферментами.Особые группы пациентовНа основании исследований всех параметров можно предположить, что на фармакокинетику бозентана у взрослых не оказывают существенное влияние такие факторы, как пол, масса тела, расовая принадлежность или возраст пациента.Дети старше 2 лет. Фармакокинетические параметры при однократном и многократном применении бозентана в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, изучали у детей с ЛАГ, дозу препарата подбирали на основании массы тела пациентов (АС-052-356 (BREATHE-3). Воздействие бозентана снижалось со временем по характерной для бозентана кривой, обусловленной способностью бозентана к аутоиндукции. Средние значения AUC (CV%) у детей, получающих бозентан 2 раза в сутки в дозах 31,25. 62,5 и 125 мг, составляли 3,496 (49%) нг·.ч/мл. 5,428 (79%) и 6,124 (27%) нг·.ч/мл соответственно, и были ниже, чем значение 8,149 нг·.ч/мл (47%) у взрослых пациентов с ЛАГ, которые получали 125 мг бозентана. В равновесном состоянии системная экспозиция у детей с массой тела 10–20, 20–40 и более 40 кг составила 43, 67 и 75% от соответствующих показателей у взрослых.Нарушение функции печени. У пациентов с легким нарушением функции печени (класс А по классификации Чайлд-Пью) не отмечено существенных изменений показателей фармакокинетики бозентана. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с легким нарушением функции печени значения AUC бозентана в равновесном состоянии выше на 9%, а активного метаболита Ro 48-5033 — на 33%. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) и ЛАГ, ассоциированной с портальной гипертензией, AUC бозентана в равновесном состоянии оказалось в 4,7 раза выше, а активного метаболита Ro 48-5033 — в 12,4 раза выше, чем у пациентов ЛАГ с сохранной функцией печени.Фармакокинетика бозентана у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучена. Рекомендуется избегать применения бозентана у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (класс В и С по классификации Чайлд-Пыо).Нарушение функции почек. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина 15–30 мл/мин) концентрация в плазме крови бозентана снижается примерно на 10%. Концентрация метаболитов бозентана в плазме крови возрастает примерно в 2 раза по сравнению с пациентами с сохраненной функцией почек. У пациентов с нарушением функции почек не требуется коррекция дозы. Применение бозентана у пациентов, которым проводится гемодиализ, не изучено. Учитывая физико-химические свойства бозентана и его высокую степень связывания с белками плазмы крови, значительного выведения бозентана из сосудистого русла во время гемодиализа не ожидается.
Применение при беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA — X.В доклинических исследованиях установлена репродуктивная токсичность бозентана (тератогенное и фетотоксическое действие). Клинические исследования по применению у женщин при беременности не проводили. Возможный риск применения бозентана во время беременности не изучен. Применение при беременности противопоказано.Перед началом лечения бозентаном у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует подтвердить отсутствие беременности, врачи обязаны дать рекомендации по предупреждению беременности, а пациентам следует начать применение надежных методов контрацепции. Пациенты и врачи, которые назначают лечение, должны учитывать, что вследствие фармакокинетического взаимодействия бозентан может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств. По этой причине женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом не рекомендуется использовать метод гормональной контрацепции (ЛС, применяемые внутрь, в виде инъекций, трансдермальные терапевтические системы (ТТС) или имплантаты) как единственный. необходимо применять дополнительный или альтернативный метод надежной контрацепции. Если имеются сомнения в отношении используемого метода контрацепции, для индивидуального подбора надежного метода контрацепции пациентке следует обратиться к врачу-гинекологу. Учитывая снижение эффективности гормональной контрацепции и возможное негативное влияние беременности на течение ЛАГ, во время терапии бозентаном рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность, что позволит диагностировать беременность на ранних сроках.Не установлено, выделяется ли бозентан в грудное молоко. В период лечения грудное вскармливание следует отменить.В доклинических исследованиях выявлено влияние на семенники. Результаты клинического исследования показали, что у 8 из 24 пациентов с ЛАГ через 3 или 6 мес лечения бозентаном отмечалось уменьшение концентрации спермы на 42% и более от исходных значений. На основании клинических и доклинических данных нельзя исключить риск негативного влияния бозентана на сперматогенез у мужчин. Нельзя исключить неблагоприятное влияние длительного лечения бозентаном на сперматогенез у мальчиков.