Герцептин Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 440 мг

Трастузумаб

Раствор

1 флакон содержит: Активные вещества: трастузумаб - 440 мгВспомогательные вещества: L-гистидина гидрохлорид - 9.9 мг, L-гистидин - 6.4 мг, α,α-трегалозы дигидрат - 400 мг, полисорбат 20 - 1.8 мг.Растворитель: (бактериостатическая вода д/и - 20 мл, содержащая 1.1% бензилового спирта в качестве антимикробного консерванта) бензиловый спирт - 229.9 мг, вода д/и - 20.9 мг.

Трастузумаб представляет собой рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2). Эти антитела представляют собой IgG1, состоящие из человеческих регионов (константные участки тяжелых цепей) и определяющих комплементарность мышиных участков антитела p185 HER2 к HER2.Прото-онкоген HER2 или с-еrВ2 кодирует трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен другим членам семейства рецепторов эпидермального ростового фактора. Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного рака молочной железы (РМЖ) у 25-30% больных и в ткани распространенного рака желудка у 6.8-42.6% больных. Амплификация гена HER2 приводит к гиперэкспрессии белка HER2 на мембране клеток опухоли, что в свою очередь вызывает постоянную активацию рецептора HER2.Исследования показывают, что больные раком молочной железы, у которых отмечена амплификация или гиперэкспрессия HER2 в ткани опухоли, обладают меньшей выживаемостью без признаков заболевания по сравнению с больными без амплификации или гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли.Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2 in vivo и in vitro. In vitro антитело-зависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.ИммуногенностъАнтитела к трастузумабу были обнаружены у одной из 903 пациенток с РМЖ, получавших препарат в монотерапии или в комбинации с химиотерапией, при этом явления аллергии на Герцептин; у нее отсутствовали.Данные по иммуногенности при применении препарата Герцептин; для лечения рака желудка отсутствуют.

Фармакокинетика трастузумаба изучалась у больных с метастатическим РМЖ и ранними стадиями РМЖ, а также у больных распространенным раком желудка. Специальных исследований по изучению межлекарственного взаимодействия не проводилось.Рак молочной железыПри введении препарата в виде коротких в/в инфузий в дозе 10, 50, 100, 250 и 500 мг 1 раз в неделю Фармакокинетика носила нелинейный характер. При увеличении дозы клиренс препарата снижался.Период полувыведения (T1/2)T1/2 составляет 28-38 дней, следовательно, период выведения после отмены препарата - до 27 недель (190 дней или 5 периодов полувыведения).Фармакокинетика трастузумаба на фоне равновесного состояния.Равновесное состояние должно быть достигнуто примерно через 25 недель. При использовании популяционного фармакокинетического метода (двухкамерная модель, модель-зависимый анализ) оценки данных исследований I фазы, II фазы и III фазы при метастатическом РМЖ медиана ожидаемой AUC в равновесном состоянии через 3 недели составила 1677 мг×сут/л после введения 3 доз (2 мг/кг) еженедельно и 1793 мг×сут/л при введении через 3 недели в дозе 6 мг/кг. Рассчитанные медианы Cmax составили 104 мг/л и 189 мг/л, а Cmin - 64.9 мг/л и 47.3 мг/л, соответственно. При использовании модель-независимого или некамерного метода анализа (nоn-compartmental analysis, NCA) средняя Cmin в равновесном состоянии к 13 циклу (37 неделя) составила 63 мг/л у пациенток с ранними стадиями РМЖ, получавшими трастузумаб в нагрузочной дозе 8 мг/кг, затем в поддерживающей 6 мг/кг, через 3 недели, и была сравнима с таковой у больных с мРМЖ, получавших трастузумаб еженедельно.КлиренсТипичный клиренс трастузумаба (для пациента с массой тела 68 кг) составил 0.241 л/сут.Объем распределенияВо всех клинических исследованиях объем распределения в центральной камере (Vc) составлял 3.02 л, в периферической (Vp) - 2.68 л для типичного пациента.Циркулирующий внеклеточный домен HER2-рецептора (слущивающийся с клетки антиген)В сыворотке крови некоторых пациенток с РМЖ и HER2 гиперэкспрессией обнаружен циркулирующий внеклеточный домен HER2-рецептора (слущивающийся с клетки антиген). У 64% обследованных пациенток в исходных образцах сыворотки обнаружен слущивающийся с клетки антиген в концентрации, достигавшей 1880 нг/мл (медиана 11 нг/мл). Пациентки, имевшие высокий уровень концентрации слущивающегося с клетки антигена, вероятно, могли иметь более низкую Cmin. Однако у большинства пациенток с повышенным уровнем слущивающегося с клетки антигена при введении препарата еженедельно целевая концентрация трастузумаба в сыворотке достигалась к 6 неделе. Значимой связи между исходным уровнем слущивающегося с клетки антигена и клиническим ответом не наблюдалось.Распространенный рак желудкаФармакокинетика трастузумаба на фоне равновесного состоянияДля оценки фармакокинетики трастузумаба на фоне равновесного состояния у пациентов с распространенным раком желудка после введения трастузумаба в нагрузочной дозе 8 мг/кг, с последующим введением 6 мг/кг каждые 3 недели применялся нелинейный двухкамерный популяционный фармакокинетический метод с использованием данных исследования III фазы.Наблюдавшиеся уровни концентрации трастузумаба в сыворотке крови были ниже, таким образом, обнаружено, что общий клиренс препарата у пациентов с распространенным раком желудка выше, чем у пациенток с РМЖ, получающих трастузумаб в той же дозе. Причина этого неизвестна.При высоких концентрациях общий клиренс носит преимущественно линейный характер, а T1/2 составляет около 26 дней.Медиана предполагаемого показателя AUC (в равновесном состоянии в течение 3 недельного периода) составляет 1213 мг×сут/л, медиана Cmax в равновесном состоянии - 132 мг/л, медиана Cmin - 27.6 мг/л.Данные об уровне циркулирующего внеклеточного домена HER2-рецептора (слущивающийся с клетки антиген) в сыворотке пациентов с раком желудка отсутствуют.Фармакокинетика у особых групп пациентовОтдельные фармакокинетические исследования у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводились.Возраст не влияет на распределение трастузумаба.

Рак молочной железыМетастатический рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2: — в виде монотерапии, после одной или более схем химиотерапии;— в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии (первая линия терапии);— в комбинации с ингибиторами ароматазы при положительных гормональных рецепторах (эстрогеновых и/или прогестероновых) у женщин в постменопаузе.Ранние стадии рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2: — в виде адъювантной терапии после проведения хирургического вмешательства, завершения химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии;— в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом;— в комбинации с адъювантной химиотерапией, состоящей из доцетаксела и карбоплатина;— в комбинации с неоадъювантной химиотерапией и последующей адъювантной монотерапией препаратом Герцептин; при местно-распространенном (включая воспалительную форму) заболевании или в случаях, когда размер опухоли превышает 2 см в диаметре.Распространенный рак желудкаРаспространенная аденокарцинома желудка или пищеводно-желудочного перехода с опухолевой гиперэкспрессией HER2: — в комбинации с капецитабином или в/в введением фторурацила и препаратом платины в случае отсутствия предшествующей противоопухолевой терапии по поводу метастатической болезни.

— тяжелая одышка в покое, вызванная метастазами в легкие, или требующая поддерживающей терапии кислородом;— детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены);— беременность;— период грудного вскармливания;— повышенная чувствительность к трастузумабу или любому другому компоненту препарата, в т.ч. к бензиловому спирту, содержащемуся в качестве консерванта в бактериостатической воде для инъекций, прилагающейся к каждому многодозовому флакону 440 мг.С осторожностью применять при ИБС, артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, сопутствующих заболеваниях легких или метастазах в легкие, предшествующей терапии кардиотоксичными лекарственными средствами, в т.ч. антрациклинами/циклофосфамидом.

Женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Герцептин; и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.В случае наступления беременности необходимо предупредить женщину о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная продолжит получать терапию препаратом Герцептин;, то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей разных специальностей. Неизвестно, влияет ли Герцептин; на репродуктивную способность у женщин. Результаты экспериментов на животных не выявили признаков нарушения фертильности или негативного влияния на плод.Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратом Герцептин;.Бензиловый спирт, содержащийся в качестве консерванта в бактериостатической воде для инъекций, прилагающейся к каждому многодозовому флакону 440 мг, оказывает токсическое действие у новорожденных и детей до 3 лет.

Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения препаратом Герцептин; является обязательным.Герцептин; вводят только в/в капельно! Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя!Герцептин; не совместим с 5% раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка. Герцептин; нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.Раствор препарата Герцептин; совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена.Приготовление раствораПодготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.Инструкция по приготовлению концентратаСодержимое флакона с препаратом Герцептин; разводят в 20 мл поставляемой вместе с препаратом бактериостатической воде для инъекций, содержащей 1.1% бензилового спирта в качестве антимикробного консерванта. В результате получается концентрат раствора, пригодный для многократного использования, содержащий 21 мг трастузумаба в 1 мл и имеющий рН=6.0.Во время растворения следует аккуратно обращаться с препаратом. При растворении следует избегать избыточного пенообразования, последнее может затруднить набор нужной дозы препарата из флакона.1. Стерильным шприцем медленно ввести 20 мл бактериостатической воды для инъекций во флакон с 440 мг препарата Герцептин;, направляя струю жидкости прямо на лиофилизат.2. Для растворения аккуратно покачать флакон вращательными движениями. Не встряхивать!При растворении препарата нередко образуется небольшое количество пены. Во избежание этого необходимо дать раствору постоять около 5 мин. Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-желтый цвет.Концентрат раствора препарата Герцептин;, приготовленный на бактериостатической воде для инъекций, стабилен в течение 28 дней при температуре 2-8°С. Приготовленный концентрат содержит консервант и поэтому может использоваться многократно. Через 28 дней неиспользованный остаток концентрата следует выбросить. Не замораживать!В качестве растворителя препарата Герцептин; 440 мг допускается использование стерильной воды для инъекций (без консерванта). Применения других растворителей следует избегать. В случае использования в качестве растворителя стерильной воды для инъекций, концентрат физически и химически стабилен только в течение 24 ч при температуре 2-8°С и должен быть выброшен по истечении этого времени. Не замораживать!Инструкция по приготовлению раствора для инфузииОпределить объем раствора: — необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 4 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 2 мг/кг, определяется по следующей формуле: Объем (мл) = масса тела (кг)×доза (4 мг/кг нагрузочная или 2 мг/кг поддерживающая)/21 (мг/мл, концентрация приготовленного раствора);— необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 8 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 6 мг/кг каждые 3 недели, определяется по следующей формуле: Объем (мл) = масса тела (кг)×доза (8 мг/кг нагрузочная или 6 мг/кг поддерживающая)/21 (мг/мл, концентрация приготовленного раствора).Из флакона с приготовленным концентратом следует набрать соответствующий объем и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Затем инфузионный пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования. Перед введением раствор следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузий вводят тотчас после его приготовления.В исключительных случаях приготовленный раствор для инфузий может храниться не более 24 ч при температуре 2-8°С, если растворение концентрата и приготовление раствора для инфузий происходило в контролированных и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или с истекшим сроком годностиПопадание лекарственного препарата в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.Стандартный режим дозированияВо время каждого введения трастузумаба необходимо тщательно наблюдать за пациентом на предмет появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций (в течение 6 ч после начала первой инфузии и в течение 2 ч после начала последующих инфузий). Должен быть доступен набор для оказания экстренной помощи, а инфузию должен проводить медицинский специалист, опытный в лечении анафилаксии.В случае появления инфузионных реакций инфузию прерывают. После исчезновения симптомов инфузионных реакций легкой и умеренной степени тяжести согласно NCI-CTC (общие критерии токсичности Национального института рака в США) возможно возобновление инфузии. В случае развития тяжелых жизнеугрожающих инфузионных реакций следует рассмотреть вопрос о прекращении дальнейшей терапии препаратом Герцептин;.Метастатический рак молочной железыЕженедельное введениеНагрузочная доза: 4 мг/кг массы тела в виде 90-минутной в/в капельной инфузии.Поддерживающая доза: 2 мг/кг массы тела 1 раз в неделю. Поддерживающая доза вводится через 1 неделю после нагрузочной. Если предшествующая нагрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии.Альтернативное введение - через 3 неделиНагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела в виде 90-минутной в/в капельной инфузии.Поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели. Поддерживающая доза вводится через 3 недели после нагрузочной. Если предшествующая нагрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии.Применение в комбинации с паклитакселом или доцетакселомПаклитаксел или доцетаксел вводились на следующий день после введения препарата Герцептин; (рекомендации по дозированию см. в соответствующих инструкциях по медицинскому применению) или сразу же после последующего введения препарата Герцептин;, если при предшествовавшем введении Герцептин; переносился хорошо.Применение в комбинации с ингибитором ароматазыГерцептин; и анастрозол вводились в день 1. Ограничений по времени введения препарата Герцептин; и анастрозола не было (рекомендации по дозированию см. в инструкции по медицинскому применению анастрозола или других ингибиторов ароматазы).Ранние стадии рака молочной железыЕженедельное введениеПри еженедельном введении Герцептин; вводится в нагрузочной дозе 4 мг/кг массы тела, далее - в поддерживающей 2 мг/кг массы тела 1 раз в неделю. Поддерживающая доза вводится через 1 неделю после нагрузочной. Нагрузочная доза вводится в виде 90-минутной в/в капельной инфузии. Если предшествующая нагрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии.Введение через 3 неделиПри введении через 3 недели нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела (в виде 90-минутной в/в капельной инфузии).Поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели. Поддерживающая доза вводится через 3 недели после нагрузочной. Если предшествующая нагрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии.Применение препарата Герцептин; при ранних стадиях рака молочной железы изучено в комбинации с химиотерапией согласно схемам, описанным ниже.Применение в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидомПаклитаксел: — 80 мг/м2 в виде длительной в/в инфузии, еженедельно, в течение 12 недель или— 175 мг/м2 в виде длительной в/в инфузии, каждые 3 недели в течение 4 циклов (в день 1 каждого цикла).Доцетаксел: — 100 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 1 ч, каждые 3 недели, в течение 4 циклов (начиная в день 2 в цикле 5, далее в день 1 в каждый последующий цикл).Герцептин;: — начиная с первой дозы паклитаксела или доцетаксела, Герцептин; вводился согласно еженедельной схеме во время химиотерапии (нагрузочная доза 4 мг/кг, далее в поддерживающей дозе 2 мг/кг каждую неделю).В дальнейшем монотерапия препаратом Герцептин; продолжалась согласно еженедельной схеме после применения в комбинации с паклитакселом или согласно введению через 3 недели после применения в комбинации с доцетакселом. Общая продолжительность терапии препаратом Герцептин; от момента первого введения составила 1 год, независимо от количества полученных или пропущенных доз. Если паклитаксел или доцетаксел и препарат Герцептин; должны были вводиться в один день, то паклитаксел или доцетаксел вводился первым.Применение в комбинации с доцетакселом и карбоплатиномДоцетаксел/карбоплатин (каждые 3 недели в течение 6 циклов, начиная со дня 2 первого цикла, далее в день 1 в каждый последующий цикл): — доцетаксел в дозе 75 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 1 ч, за которым следовал карбоплатин в дозе для достижения целевой AUC - 6 мг/мл/мин, в виде в/в инфузии, в течение 30-60 мин.Герцептин;: — Герцептин; совместно с химиотерапией вводился согласно еженедельной схеме (нагрузочная доза 4 мг/кг, далее в поддерживающей дозе 2 мг/кг каждую неделю). После химиотерапии монотерапия препаратом Герцептин; продолжалась согласно введению через 3 недели. Общая продолжительность терапии препаратом Герцептин; от момента первого введения составила 1 год, независимо от количества полученных или пропущенных доз. Если доцетаксел, карбоплатин и препарат Герцептин; должны были вводиться в один день, то первым вводился доцетаксел, за которым следовал карбоплатин, далее Герцептин;.Неоадъювантная-адъювантная терапияГерцептин; вводился согласно режиму каждые 3 недели в комбинации с неоадъювантной химиотерпией (10 циклов): — доксорубицин 60 мг/м2 и паклитаксел 150 мг/м2, каждые 3 недели, в течение 3 циклов;— далее - паклитаксел 150 мг/м2, каждые 3 недели, в течение 4 циклов;— далее - циклофосфамид, метотрексат и фторурацил в день 1 и 8, каждые 4 недели, в течение 3 циклов.После проведения оперативного вмешательства адъювантная монотерапия препаратом Герцептин; продолжалась согласно режиму каждые 3 недели. Общая продолжительность терапии препаратом Герцептин; составила 1 год.Распространенный рак желудкаВведение через 3 неделиНагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела в виде 90-минутной в/в капельной инфузии.Поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели. Поддерживающая доза вводится через 3 недели после нагрузочной. Если предшествующая нагрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии.Метастатический и ранние стадии РМЖ и распространенный рак желудкаПродолжительность терапииЛечение препаратом Герцептин; у пациентов с метастатическим РМЖ или распространенным раком желудка проводится до прогрессирования заболевания. Пациенты с ранними стадиями РМЖ должны получать терапию препаратом Герцептин; в течение 1 года или до рецидива заболевания (в зависимости от того, что произойдет быстрее).Пропуск в плановом введенииЕсли пропуск в плановом введении трастузумаба составил 7 дней или менее, следует как можно быстрее ввести препарат в обычной поддерживающей дозе (еженедельный режим: 2 мг/кг массы тела; режим каждые 3 недели: 6 мг/кг массы тела), не ожидая следующего планового введения. Далее вводить препарат в поддерживающей дозе (еженедельный режим: 2 мг/кг массы тела; режим каждые 3 недели: 6 мг/кг массы тела) в соответствии с ранее установленным графиком.Если перерыв во введении препарата составил более 7 дней, необходимо снова ввести нагрузочную дозу трастузумаба (еженедельный режим: 4 мг/кг массы тела; режим каждые 3 недели: 8 мг/кг массы тела), в виде 90-минутной в/в капельной инфузии. Затем продолжить введение препарата в поддерживающей дозе (еженедельный режим: 2 мг/кг массы тела; режим каждые 3 недели: 6 мг/кг массы тела).Коррекция дозыВ период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, курс терапии препаратом Герцептин; может быть продолжен после снижения дозы химиотерапии или временной ее отмены (согласно соответствующим рекомендациям в инструкциях по применению паклитаксела, доцетаксела или ингибитора ароматазы), при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией.Особые указания по дозированиюПациенты пожилого возрастаСнижение дозы препарата Герцептин; у больных пожилого возраста не требуется.

В настоящее время наиболее серьезными и/или частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось при использовании препарата Герцептин;, являются: кардиотоксичность, инфузионные реакции, гематотоксичность (в частности, нейтропения) и нарушения со стороны легких.Для описания частоты нежелательных реакций в данном разделе используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но меньше1/10), нечасто (≥1/1000, но меньше1/100), редко (≥1/10 000, но меньше1/1000), очень редко (меньше1/10 000), неизвестно (не может быть вычислена на основе имеющихся данных). В рамках каждой группы нежелательные реакции представлены в соответствии со снижением серьезности.Ниже представлены нежелательные реакции, о которых сообщалось при применении препарата Герцептин; как в монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией в базовых клинических исследованиях и при постмаркетинговом использовании. Частота указана в соответствии с максимально встречавшейся в базовых клинических исследованиях.Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - пневмония1 (меньше1%), нейтропенический сепсис, цистит, Herpes zoster, инфекции, грипп, назофарингит, синусит, инфекции кожи, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, рожа, флегмона; нечасто - сепсис.Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): неизвестно - прогрессирование злокачественного новообразования, прогрессирование новообразования.Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - фебрильная нейтропения; часто - анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения; неизвестно - гипопротромбинемия.Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности; неизвестно - анафилактические реакции1, анафилактический шок1.Со стороны обмена веществ: часто - снижение массы тела, анорексия; неизвестно - гиперкалиемия.Со стороны психики: часто - тревога, депрессия, бессонница, нарушение мышления.Cо стороны нервной системы: очень часто - тремор2, головокружение, головные боли; часто - периферическая невропатия, парестезии, мышечный гипертонус, сонливость, дисгевзия (искажение вкусового восприятия), атаксия; редко - парез; неизвестно - отек мозга.Cо стороны органа зрения: очень часто - конъюнктивит, повышенное слезоотделение; часто - сухость глаз; неизвестно - отек диска зрительного нерва, кровоизлияние в сетчатку.Cо стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - глухота.Cо стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - снижение и повышение АД2, нарушение сердечного ритма2, сердцебиение2, трепетание предсердий или желудочков2, снижение фракции выброса левого желудочка3, приливы; часто - сердечная недостаточность (застойная)1 (2%), суправентрикулярная тахиаритмия1,2, кардиомиопатия, артериальная гипотензия1,2, вазодилатация; нечасто - перикардиальный выпот; неизвестно - кардиогенный шок, перикардит, брадикардия, ритм галопа.Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - хрипы1,2, одышка1 (14%), кашель, носовое кровотечение, ринорея; часто - бронхиальная астма, нарушение функции легких, фарингит; нечасто - плевральный выпот1; редко - пневмонит; неизвестно - легочный фиброз1, дыхательная недостаточность1, инфильтрация легких1, острый отек легких1, острый респираторный дистресс-синдром1, бронхоспазм1, гипоксия1, снижение насыщения гемоглобина кислородом1, отек гортани, ортопноэ, отек легкого.Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, рвота, тошнота, отек губ2, боли в животе; часто - панкреатит, диспепсия, геморрой, запор, сухость во рту.Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гепатит, болезненность в области печени, гепатоцеллюлярное повреждение; редко - желтуха; неизвестно - печеночная недостаточность.Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - эритема, сыпь, отек лица2; часто - акне, алопеция, сухость кожи, экхимоз, гипергидроз, макуло-папулезная сыпь, нарушение структуры ногтей, зуд; неизвестно - ангионевротический отек, дерматит, крапивница.Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - артралгия, мышечная скованность2, миалгия; часто - артрит, боли в спине, оссалгия, спазмы мышц, боль в области шеи.Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - заболевание почек; неизвестно - мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность.Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния: неизвестно - олигогидрамнион, фатальная гипоплазия легких и гипоплазия почек у плода.Со стороны половых органов и молочной железы: часто - воспаление молочной железы/мастит.Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - астения, боли в груди, озноб, слабость, гриппоподобный синдром, инфузионные реакции, боли, лихорадка; часто - периферические отеки, недомогание, мукозит, отеки.Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - ушиб.1 - нежелательные реакции, которые в сообщениях ассоциировались с летальным исходом.2 - нежелательные реакции, которые в основном сообщались в ассоциации с инфузионными реакциями. Точное процентное количество не установлено.3 - нежелательные реакции наблюдались при комбинированной терапии после антрациклинов и в комбинации с таксанами.В скобках представлен точный процентный показатель частоты для тех терминов, которые сообщались вместе с фатальным исходом с частотой часто или очень часто. Процентный показатель относится к общему числу этих явлений с фатальным исходом и без него.Следующие нежелательные реакции сообщались в базовых клинических исследованиях с частотой ≥ 1/10 в любой из групп терапии, без значимой разницы между группой терапии, содержащей Герцептин;, и группой терапии сравнения: летаргия, гипестезия, боли в конечностях, боль во рту и глотке, лимфедема, повышение массы тела, онихоклазия, костно-мышечная боль, фарингит, бронхит, дискомфорт в груди, боль в эпигастрии, гастрит, стоматит, вертиго, артериальная гипертензия, икота, ладонно-подошвенный синдром, боль в области молочных желез, онихорексис, одышка при физической нагрузке и дизурия.Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциямИнфузионные реакции и реакции гиперчувствительностиПодсчитано, что около 40% пациентов, получающих Герцептин;, испытывают инфузионные реакции в той или иной форме. Однако большинство инфузионных реакций являются легкими и умеренными по степени тяжести (согласно NCI-CTC) и имеют тенденцию возникать в начале лечения, т.е. во время 1, 2 и 3-й инфузий, при последующих введениях возникают реже. Реакции включают в себя (но не ограничиваются) следующие симптомы: озноб, лихорадка, сыпь, тошнота и рвота, одышка и головная боль. Тяжелые анафилактические реакции, требующие немедленных дополнительных медицинских вмешательств, чаще всего могут возникать во время первой или второй инфузии препарата Герцептин;, такие реакции ассоциировались с летальным исходом.КардиотоксичностьКардиотоксичность (сердечная недостаточность) II-IV функционального класса по NYHA является частой нежелательной реакцией при применении препарата Герцептин; и ассоциировалась с фатальным исходом. В 3 базовых клинических исследованиях применения трастузумаба в комбинации с адъювантной химиотерапией частота сердечной дисфункции 3/4 степени (симптоматическая застойная сердечная недостаточность) не отличалась от таковой у пациенток, получавших только химиотерапию (т.е. без препарата Герцептин;), и у пациенток, получавших таксаны и Герцептин; последовательно (0.3-0.4%). Частота была наибольшей у пациенток, получавших Герцептин; совместно с таксанами (2%).Безопасность продолжения или возобновления терапии препаратом Герцептин; у пациентов, испытывавших явления кардиотоксичности, не изучалась проспективно. Однако состояние большинства пациентов, испытывавших сердечную недостаточность в базовых исследованиях, улучшилось при назначении стандартной терапии, которая включала диуретики, сердечные гликозиды, бета-адреноблокаторы и/или ингибиторы АПФ.Большинство пациентов с кардиальными симптомами и признаками клинической пользы от терапии препаратом Герцептин; продолжили терапию без возникновения дополнительных клинически значимых кардиальных явлений.Опыт использования препарата Герцептин; в комбинации с низкодозовыми режимами антрациклинов в неоадъювантной терапии ограничен.Гематологическая токсичностьОчень часто возникала фебрильная нейтропения. Нежелательные реакции, возникающие часто, включают в себя анемию, лейкопению, тромбоцитопению и нейтропению. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может быть несколько выше при применении трастузумаба в комбинации с доцетакселом после терапии препаратами антрациклинового ряда.Нарушения со стороны легкихС применением препарата Герцептин; ассоциируются тяжелые нежелательные явления со стороны легких (в т.ч. с фатальным исходом). Данные реакции включают в себя (но не ограничиваются): инфильтраты в легких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких и дыхательную недостаточность.

В клинических исследованиях случаев передозировки препарата не наблюдалось. Введение препарата Герцептин; в разовых дозах более 10 мг/кг не изучалось. Препарат Герцептин; в дозах ≤10 мг/кг переносился хорошо.

Специальные исследования лекарственного взаимодействия препарата Герцептин; у человека не проводились.В клинических исследованиях никакого клинически значимого взаимодействия с одновременно применяемыми препаратами (включая доксорубицин, паклитаксел, доцетаксел, капецитабин или цисплатин) не отмечалось.Герцептин; не совместим с 5% раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка.Герцептин; нельзя смешивать или растворять вместе с другими лекарственными препаратами.Признаков несовместимости между раствором препарата Герцептин; и инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена или полипропилена не наблюдалось.

Лечение препаратом Герцептин; следует проводить только поднаблюдением онколога. HER2 тестирование должно быть проведено вспециализированной лаборатории, которая может обеспечить контролькачества процедуры тестирования.Герцептин; должен использоваться упациенток с метастатическим РМЖ или ранними стадиями РМЖ толькопри наличии опухолевой гиперэкспрессии HER2, определенной методомиммуно-гистохимической реакции (ИГХ), или амплификации гена HER2 определенной методом гибридизации in situ (FISH или SISH).Следует использовать точные и валидированные методы определения.Герцептин; должен использоваться у пациентов с метастатическимраком желудка только при наличии опухолевой гиперэкспрессии HER2,определенной методом ИГХ как ИГХ2+ и подтвержденной результатамиSISH или FISH, или ИГХ3+. Следует использовать точные ивалидированные методы определения.В настоящее время отсутствуют данныеиз клинических исследований о пациентах, получавших Герцептин;повторно после применения в адъювантной терапии.Инфузионныереакции и реакции гиперчувствительностиНечасто при введениипрепарата Герцептин; возникали серьезные инфузионные нежелательныереакции: одышка, артериальная гипотензия, хрипы в легких,артериальная гипертензия, бронхоспазм, суправентрикулярная тахиаритмия,снижение насыщения гемоглобина кислородом, анафилаксия,респираторный дистресс-синдром, крапивница и ангионевротический отек.Большинство из них возникало во время инфузии или в течение 2.5 ч отначала первого введения. При возникновении инфузионной реакцииследует остановить введение. Следует тщательно наблюдать запациентом до устранения всех симптомов. Эффективная терапия серьезныхреакций заключается в применении ингаляции кислорода,бета-адреностимуляторов, ГКС. В случае развития тяжелых и жизнеугрожающихинфузионных реакций следует рассмотреть вопрос о прекращениидальнейшей терапии препаратом Герцептин;.В редких случаях данныереакции ассоциировались с фатальным исходом. Риск развитиялетальных инфузионных реакций выше у пациентов с одышкой в покое,вызванной метастазами в легкие или сопутствующими заболеваниями, поэтомутаким больным не следует проводить терапию препаратомГерцептин;.Сообщались случаи, при которых после первоначальногоулучшения наблюдалось ухудшение состояния, а также случаи с отсроченнымстремительным ухудшением состояния. Летальный исход возникал втечение часов или одной недели после инфузии. В очень редкихслучаях у пациентов появлялись симптомы инфузионных реакций илилегочные симптомы (через более чем 6 ч после начала введения препаратаГерцептин;). Следует предупредить пациентов о возможномотсроченном развитии этих симптомов и о необходимости немедленногоконтакта с лечащим врачом в случае их возникновения.Нарушения состороны легкихПри применении препарата Герцептин; впострегистрационном периоде регистрировались тяжелые явления со сторонылегких, которые иногда сопровождались летальным исходом. Кроме того,наблюдались случаи интерстициальной болезни легких (ИБЛ),включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром,пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких идыхательную недостаточность. Факторы риска, ассоциированные с ИБЛ,включают: ранее проводимую или сопутствующую терапию другимианти-неопластическими препаратами, которые, как известно, связаны с ИБЛ(таксаны, гемцитабин, винорельбин и лучевая терапия). Данныеявления могут возникнуть как во время инфузии (как проявленияинфузионных реакций), так и отсрочено. Риск тяжелых реакций со сторонылегких выше у пациентов с метастатическим поражением легких,сопутствующими заболеваниями, сопровождающимися одышкой в покое.Поэтому такие пациенты не должны получать препарат Герцептин;. Следуетсоблюдать осторожность, особенно у пациентов, получающихсопутствующую терапию таксанами, из-за развития пневмонита.КардиотоксичностьОбщие указанияСердечная недостаточность (II-IVфункциональный класс по NYHA), отмечавшаяся после терапиипрепаратом Герцептин; в качестве монотерапии или в комбинации спаклитакселом или доцетакселом, особенно после химиотерапии, содержащейантрациклины (доксорубицин или эпирубицин), может быть среднейстепени тяжести или тяжелого течения и в ряде случаев можетпривести к летальному исходу.Больные, которым планируетсяназначение препарата Герцептин;, особенно те из них, которые ранееполучали препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, должны вначалепройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сборанамнеза, физикальный осмотр, ЭКГ, эхокардиографию и/илирадиоизотопную вентрикулографию или МРТ.До начала леченияпрепаратом Герцептин; необходимо тщательно сопоставить возможную пользу ириск от его применения.Поскольку Т1/2 препарата Герцептин;составляет около 28-38 дней, препарат может находиться в крови до27 недель после завершения терапии. У пациентов, которые получаютантрациклины после завершения лечения препаратом Герцептин;,возможно повышение риска кардиотоксичности. По возможности врачидолжны избегать назначения химиотерапии на основе антрациклинов втечение 27 недель после завершения терапии препаратом Герцептин;.При применении препаратов антрациклинового ряда следует проводитьтщательный мониторинг функции сердца.Следует оценитьнеобходимость проведения стандартного кардиологического обследования упациенток, у которых при обследовании перед началом лечениявыявляются подозрения на сердечно-сосудистые заболевания.У всехпациенток следует мониторировать функцию сердца во время лечения(например, каждые 12 недель).В результате мониторинга можновыявить пациенток, у которых развились нарушения функции сердца.У пациенток с бессимптомным нарушением функции сердца можетоказаться полезным более частое проведение мониторинга (например,каждые 6-8 недель). При продолжительном ухудшении функции левогожелудочка, не проявляющемся симптоматически, целесообразнорассмотреть вопрос об отмене препарата, если клиническая польза от егоприменения отсутствует. Следует соблюдать осторожность во времялечения пациенток с симптоматической сердечной недостаточностью,артериальной гипертензией или документально подтвержденнымпоражением коронарных артерий в анамнезе, а также больных ранними стадиямирака молочной железы с фракцией выброса левого желудочка ≤55%.При падении ФВЛЖ до значений ниже 50% и на 10 пунктовотносительно значения перед началом терапии, следует приостановитьлечение и провести повторную оценку ФВЛЖ не позднее чем через 3 недели.Если ФВЛЖ не улучшилась или продолжилось ее снижение, следуетрассмотреть вопрос об отмене препарата, если польза от егоприменения у данной пациентки не превосходит риск. Такие пациентки должныбыть обследованы кардиологом и находиться под его наблюдением.Если на фоне терапии препаратом Герцептин; развиваетсясимптоматическая сердечная недостаточность, необходимо провестисоответствующую стандартную медикаментозную терапию. Следует рассмотретьвопрос об отмене препарата Герцептин; при развитии клиническизначимой сердечной недостаточности, если польза от примененияпрепарата у конкретной пациентки не превосходит риск.Безопасностьпродолжения или возобновления терапии препаратом Герцептин; упациенток, у которых развилась кардиотоксичность, не изучалась впроспективных клинических исследованиях. У большинства пациентокнаблюдалось улучшение состояния на фоне стандартной медикаментознойтерапии в базовых клинических исследованиях. В качествестандартной терапии применялись диуретики, сердечные гликозиды,бета-адреноблокаторы и/или ингибиторы АПФ. При наличии клинической пользыот применения препарата Герцептин; большинство пациенток спобочными реакциями со стороны сердца продолжили терапию без проявлениядополнительных клинически значимых реакций со стороны сердца.Метастатический рак молочной железыНе рекомендуетсяприменять Герцептин; совместно в комбинации с антрациклинами для леченияметастатического рака молочной железы.Риск развитиякардиотоксичности у пациенток с метастатическим раком молочной железыповышен при предшествующей терапии антрациклинами, однако он нижепо сравнению с таковым при одновременном применении антрациклинови препарата Герцептин;.Ранние стадии рака молочной железыПациенткам с ранними стадиями рака молочной железы следуетпроводить кардиологическое обследование перед началом лечения, каждые3 месяца во время терапии и каждые 6 месяцев после ее окончанияв течение 24 месяцев с момента введения последней дозы препарата.Рекомендуется более длительный мониторинг после леченияпрепаратом Герцептин; в комбинации с антрациклинами с частотойобследований 1 раз в год в течение 5 лет с момента введения последней дозыпрепарата Герцептин; или далее, если наблюдается продолжительноеснижение ФВЛЖ.Адъювантная терапияНе рекомендуетсяприменять препарат Герцептин; совместно в комбинации с антрациклинамив составе адъювантной терапии. У пациенток с ранними стадиями РМЖ получавших Герцептин; после химиотерапии на основеантрациклинов, наблюдалось повышение частоты симптоматических и бессимптомныхнежелательных явлений со стороны сердца по сравнению с таковыми,получавшими химиотерапию доцетакселом и карбоплатином (режимы,не содержащие препараты антрациклинового ряда). При этом разницабыла больше в случаях совместного применения препарата Герцептин;и таксанов, чем при последовательном применении.Независимоот использовавшегося режима, большинство симптоматическихкардиальных явлений возникало в первые 18 месяцев лечения. В одном из 3проведенных базовых исследований (с медианой периода последующегонаблюдения 5.5 лет) наблюдалось продолжительное увеличениекумулятивной частоты симптоматических кардиальных явлений или явлений,связанных со снижением ФВЛЖ: у 2.37% пациенток, получавшихГерцептин; совместно с таксанами после терапии антрациклинами, посравнению с 1% пациенток в группах сравнения (в группе терапииантрациклинами и циклофосфамидом, далее таксанами, и в группе терапиитаксанами, карбоплатином и препаратом Герцептин;).Посколькубольные на ранних стадиях РМЖ с установленной застойной сердечнойнедостаточностью в анамнезе, неконтролируемыми аритмиями высокогориска, стенокардией, требующей медикаментозного лечения,клинически значимыми пороками сердца, признаками трансмурального инфарктамиокарда по данным ЭКГ, плохо контролируемой артериальнойгипертензией не принимали участие в клиническом исследовании, тоинформация о соотношении польза/риск у таких пациентов отсутствует, иследовательно лечение препаратом таким пациентам не рекомендуется.Неоадъювантная-адъювантная терапияДля пациенток сранними стадиями РМЖ, которым может быть назначенанеоадъювантная-адъювантная терапия, применение препарата Герцептин; совместно сантрациклинами рекомендовано только в случае, если они ранее неполучали химиотерапию и только при использовании низкодозовых режимовтерапии антрациклинами (максимальная суммарная доза доксорубицина180 мг/м2 или эпирубицина 360 мг/м2).У пациенток,получавших низкие дозы антрациклинов и Герцептин; в составе неоадъювантнойтерапии, не рекомендуется проведение дополнительнойцитотоксической химиотерапии после проведения хирургического вмешательства.Поскольку больные с сердечной недостаточностью II-IVфункционального класса по NYHA, ФВЛЖ меньше 55% по данным радиоизотопнойвентрикулографии или эхокардиографии, наличием в анамнезе установленнойзастойной сердечной недостаточности, стенокардии, требующеймедикаментозного лечения, признаками трансмурального инфаркта миокардапо данным ЭКГ, плохо контролируемой артериальной гипертензией(систолическое давление >180 мм рт.ст. или диастолическое >100 ммрт.ст.), клинически значимыми пороками сердца и неконтролируемымиаритмиями высокого риска не принимали участие в клиническомисследовании, лечение препаратом Герцептин; таким пациентам нерекомендуется.Опыт применения трастузумаба совместно снизкодозовыми режимами терапии антрациклинами ограничен. При применениипрепарата Герцептин; совместно с неоадъювантной химиотерапией,включавшей три цикла неоадъювантного доксорубицина (суммарная дозадоксорубицина 180 мг/м2), частота симптоматического нарушения функциисердца была низкой (1.7%).Неоадюъвантная-адъювантная терапияпрепаратом Герцептин; не рекомендуется пациенткам в возрастестарше 65 лет, поскольку клинический опыт у таких пациентокограничен.Дополнительная информацияПри назначении препаратаГерцептин; больному с гиперчувствительностью к бензиловому спирту,препарат нужно растворять водой для инъекций, при этом из каждогомногодозового флакона можно отбирать только одну дозу. Оставшийсяпрепарат следует выбрасывать.Влияние на способность квождению автотранспорта и управлению механизмамиИсследования поизучению влияния препарата на способность управлять автомобилем иработать с механизмами не проводились. В случае возникновениясимптомов инфузионных реакций пациентам не следует управлятьавтомобилем или работать с механизмами до полного разрешения симптомов.

Да