Фармакологическое действие
спазмолитическоеМеханизм действияМирабегрон — селективный агонист бета3-адренорецепторов. В исследованиях при воздействии мирабегрона продемонстрировано расслабление гладких мышц мочевого пузыря у крыс и в изолированном препарате человеческих тканей, а также увеличение концентраций цАМФ в тканях мочевого пузыря у крыс. Таким образом, мирабегрон улучшает резервуарную функцию мочевого пузыря за счет стимуляции бета3-адренорецепторов, расположенных в его стенке.В исследованиях продемонстрирована эффективность мирабегрона как у пациентов, ранее получавших м-холиноблокаторы для лечения гиперактивного мочевого пузыря (ГМП), так и у пациентов без анамнеза предыдущей терапии м-холиноблокаторами. Мирабегрон также был эффективен у пациентов с ГМП, которые прекратили лечение м-холиноблокаторами из-за отсутствия эффекта.ФармакодинамикаУродинамика. В ходе 12-недельного исследования у мужчин с симптомами со стороны нижних мочевых путей (СНМП) и инфравезикальной обструкцией (ИВО) продемонстрирована безопасность и хорошая переносимость мирабегрона в дозах 50 и 100 мг 1 раз в сутки, а также отсутствие влияния мирабегрона на цистометрические показатели.RxList.comУродинамика. Влияние мирабегрона на максимальную скорость потока мочи и давление детрузора при максимальной скорости оттока оценивали в исследовании уродинамики у 200 мужчин с СНМП и ИВО. Применение мирабегрона 1 раз в день в течение 12 нед не сказывалось отрицательным образом на средней скорости оттока или среднем давлении детрузора при максимальной скорости оттока в данном исследовании. Тем не менее, применение мирабегрона должно осуществляться с осторожностью у пациентов с клинически значимой ИВО (см. «Меры предосторожности»).Влияние на интервал QТ. В дозах 50 и 100 мг мирабегрон не оказывал влияние на скорректированный по частоте пульса интервал QT (величина QTcI), что зафиксировано при проведении анализа для групп по половому признаку и для всей группы пациентов.Влияние повторного перорального приема мирабегрона в терапевтической дозе (50 мг 1 раз в сутки) и сверхтерапевтических дозах (100 и 200 мг 1 раз в сутки) на величину QTcI изучено в отдельном исследовании (исследование TQT) (n=164 здоровых добровольцев — мужчин и n=153 здоровых добровольцев — женщин). Как у мужчин, так и у женщин, получавших мирабегрон в дозах 50 и 100 мг, верхний предел одностороннего 95% доверительного интервала для наибольшей согласованной во времени разницы с плацебо по величине QTcI в любой момент времени не превышал 10 мс.RxList.comЭлектрофизиология сердца. Влияние многократных доз мирабегрона 50, 100 и 200 мг при приеме 1 раз в день на интервал QTc было оценено в рандомизированном плацебо- и актив-контролируемом (моксифлоксацин 400 мг) параллельном перекрестном исследовании, участники которого (352 здоровых испытуемых) были поделены случайным образом на 4 группы. В исследовании было показано, что верхняя граница одностороннего 95% доверительного интервала для наибольшей разницы с плацебо по величине QTcI (интервал QTc, скорректированный в соответствии с методом индивидуальной коррекции) составляла менее 10 мс. В группе, получавшей мирабегрон в дозе 50 мг (максимальная одобренная доза), через 4–5 ч после приема мирабегрона среднее отличие величины интервала QTcI от плацебо было 3,7 мс (верхняя граница 95% ДИ 5,1 мс).В группе, получавшей мирабегрон в дозах 100 и 200 мг (дозы бóльшие, чем максимальная одобренная доза и приводящие в результате к существенно более высоким уровням в крови, чем ожидаемый максимальный уровень при дозе 50 мг), через 4–5 ч после приема мирабегрона средние отличия интервала QTcI от плацебо были 6,1 мс (верхняя граница 95% ДИ 7,6 мс) и 8,1 мс (верхняя граница 95% ДИ 9,8 мс) соответственно. При дозе мирабегрона 200 мг у женщин среднее значение разницы составляло 10,4 мс (верхняя граница 95% ДИ 13,4 мс).В этом исследовании QT мирабегрон увеличивал ЧСС, в соответствии с данными ЭКГ, в зависимости от дозы. Максимальное увеличение ЧСС по отношению к исходным показателям для групп, получавших 50, 100 и 200 мг мирабегрона в сравнении с плацебо были 6,7. 11 и 17 уд./мин соответственно. В исследованиях клинической эффективности и безопасности изменение средней частоты пульса от исходного для мирабегрона (50 мг) было приблизительно 1 уд./мин. В этом исследовании QT мирабегрон также приводил к повышению АД в зависимости от дозы (см. Влияние на АД).Влияние на частоту пульса и величину АД у пациентов с ГМПВ ходе 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований фазы 3 у пациентов с ГМП (средний возраст 59 лет), получавших 50 мг мирабегрона 1 раз в сутки, отмечено увеличение исходных средних значений разницы с плацебо по частоте пульса (на 1 уд./мин) и сАД/дАД (примерно на 1 мм рт. ст. или менее). Изменения частоты пульса и величины АД на фоне лечения являются обратимыми и проходят после отмены мирабегрона.RxList.comВлияние на АД. В исследовании у 352 здоровых людей при оценке влияния на интервал QTc многократных ежедневных доз мирабегрона 50, 100 и 200 мг в течение 10 дней, среднее максимальное увеличение сАД/дАД в положении лежа на спине при максимальной рекомендуемой дозе 50 мг было приблизительно на 4/1,6 мм рт.ст. больше, чем в группе плацебо. В среднем 24-часовое увеличение сАД по сравнению с плацебо составляло 3. 5,5 и 9,7 мм рт. ст. при дозах мирабегрона 50, 100 и 200 мг соответственно. Увеличение дАД также было дозозависимым, но было меньше, чем повышение сАД.В другом исследовании у 96 здоровых людей при оценке влияния возраста на фармакокинетику мирабегрона при многократном ежедневном приеме в дозах 50, 100, 200 и 300 мг в течение 10 дней, сАД также увеличивалось в зависимости от дозы. Среднее максимальное увеличение сАД составило примерно 2,5. 4,5. 5,5 и 6,5 мм рт.ст. при экспозиции мирабегрона, ассоциированной с дозами 50, 100, 200 и 300 мг соответственно.В трех 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях безопасности и эффективности (исследования 1, 2 и 3) у пациентов с ГМП, получавших мирабегрон в дозах 25, 50 или 100 мг 1 раз в день, среднее увеличение сАД/дАД по сравнению с плацебо составляло приблизительно 0,5–1 мм рт. ст. Утреннее сАД было увеличено, по крайней мере, на 15 мм рт. ст. от базового в 5,3. 5,1 и 6,7% случаев при приеме плацебо или мирабегрона в дозе 25 и 50 мг соответственно. Утреннее дАД было увеличено, по крайней мере на 10 мм рт. ст., в 4,6. 4,1 и 6,6% случаев при приеме плацебо или мирабегрона в дозе 25 и 50 мг соответственно. Увеличение как сАД, так и дАД было обратимым и после прекращения лечения величины АД возвращались к исходным значениям.Влияние на ВГД. Через 56 дней после начала приема мирабегрона в дозе 100 мг 1 раз в сутки у здоровых добровольцев не зафиксировано повышение ВГД. В исследовании фазы 1 (n=310) проведена оценка влияния мирабегрона на величину ВГД с помощью аппланационной тонометрии по Гольдману: мирабегрон в дозе 100 мг не отличался от плацебо по величине эффекта в отношении средней величины изменения исходных средних индивидуальных значений ВГД на 56-й день.RxList.comВлияние на ВГД. Мирабегрон в дозе 100 мг, принимаемый 1 раз в сутки здоровыми добровольцами, не увеличивал ВГД спустя 56 дней после начала приема. В исследовании фазы 1 по оценке влияния мирабегрона на величину ВГД с помощью аппланационной тонометрии по Гольдману у 310 здоровых людей мирабегрон в дозе 100 мг был сопоставим с плацебо в первичной конечной точке по величине эффекта в отношении средней величины изменения исходных средних индивидуальных значений ВГД на 56-й день. Верхняя граница двухстороннего доверительного 95% интервала различалась при лечении мирабегроном и плацебо на 0,3 мм рт. ст.ФармакокинетикаВсасывание. После перорального применения мирабегрон всасывается в кровоток и достигает Cmах в плазме крови в промежуток времени между 3 и 4 часами после приема. В исследованиях выявлено повышение абсолютной биодоступности с 29 до 35% после повышения дозы с 25 до 50 мг. При этом среднее значение Сmах и величина AUC возрастали более чем пропорционально дозе. Css достигается через 7 дней приема мирабегрона однократно в сутки. После многократного применения 1 раз в сутки концентрации мирабегрона в плазме крови в равновесном состоянии примерно в 2 раза превышают таковые после однократного приема мирабегрона.RxList.comВсасывание. После перорального приема мирабегрона здоровыми добровольцами мирабегрон абсорбировался и Cmах достигалась примерно в течение 3,5 ч. Абсолютная биодоступность возрастала с 29% при дозе 25 мг до 35% при дозе 50 мг. Значения Сmах и AUC возрастали более чем пропорционально дозе. Это соотношение более очевидно при дозах выше 50 мг. В общей популяции при 2-кратном увеличении дозы мирабегрона от 50 до 100 мг значения Cmах и AUCtau увеличивались у мужчин и женщин примерно в 2,9 и 2,6 раза соответственно, в то время как 4-кратное увеличение дозы мирабегрона от 50 до 200 мг приводило к увеличению Cmах и AUCtau примерно в 8,4 и 6,5 раз. Css достигалась в течение 7 дней при приеме мирабегрона однократно в сутки. При ежедневном применении плазменная экспозиция мирабегрона в равновесном состоянии примерно в 2 раза превышала таковую после приема однократной дозы.Влияние приема пищи на всасывание. В ходе исследований фазы 3 продемонстрирована одинаковая эффективность и безопасность лечения при приеме мирабегрона во время и вне приема пищи. Таким образом, рекомендованную дозу мирабегрона можно принимать как во время, так и вне приема пищи.RxList.comВлияние приема пищи.При совместном применении таблеток 50 мг с пищей с высоким содержанием жира Сmах и AUC мирабегрона снижались на 45 и 17% соответственно. Пища с низким содержанием жира уменьшает Сmах и AUC мирабегрона на 75 и 51% соответственно. В фазе 3 исследований мирабегрон применяли независимо от содержания пищевых продуктов и их потребления (т.е. с/без приема пищи), была продемонстрирована безопасность и эффективность в обоих случаях. Таким образом, мирабегрон можно принимать в рекомендуемой дозе вне зависимости от приема пищи.Распределение. Мирабегрон интенсивно распределяется в организме. Vss составляет примерно 1670 л. Мирабегрон связывается (примерно 71%) с белками плазмы крови, а также демонстрирует сродство средней степени с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином. Мирабегрон распределяется до эритроцитов. Концентрации 14С-мирабегрона в эритроцитах были в 2 раза выше, чем в плазме (как показали исследования in vitro).RxList.comРаспределение. Мирабегрон экстенсивно распределяется в организме. После в/в введения Vss составляет примерно 1670 л. Мирабегрон связывается (примерно 71%) с белками плазмы крови и обладает умеренной аффинностью к альбумину и альфа1-кислому гликопротеину. Мирабегрон определяется в эритроцитах. Как показали исследования in vitro, концентрация 14С-мирабегрона в эритроцитах была в 2 раза выше, чем в плазме.Метаболизм. Существует много путей метаболизма мирабегрона в организме, в т.ч. деалкилирование, окисление, (прямое) глюкуронирование и амидный гидролиз. После однократного введения 14С-мирабегрона основным циркулирующим компонентом является мирабегрон. В плазме крови человека обнаружено 2 основных метаболита мирабегрона: оба являются глюкуронидами (метаболиты фазы II) и составляют, соответственно, 16 и 11% от общей концентрации мирабегрона. Эти метаболиты не обладают фармакологической активностью. Несмотря на участие изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 в окислительном пути метаболизма мирабегрона в условиях in vitro, в условиях in vivo роль этих изоферментов в общей элиминации невелика. RxList.comНесмотря на то что данные исследований in vitro предполагают участие изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 в окислительном пути метаболизма мирабегрона, в условиях in vivo роль этих изоферментов в общей элиминации невелика. У здоровых добровольцев, которые генотипически являются медленными метаболизаторами по CYP2D6, значения Сmах и AUCtau были примерно на 16 и 17% выше, чем у быстрых метаболизаторов по CYP2D6 соответственно. In vitro и ex vivo исследования показали участие бутирилхолинэстеразы, УДФ-ГТ и, возможно, алкогольдегидрогеназы в метаболизме мирабегрона, в дополнение к CYP3A4 и CYP2D6.Выведение. Общий клиренс мирабегрона из плазмы — примерно 57 л/ч. Конечный T1/2 — примерно 50 ч. Почечный клиренс — примерно 13 л/ч, что соответствует почти 25% величины общего клиренса. Основные механизмы выведения почками — активная канальцевая секреция и клубочковая фильтрация. Количество выделенного с мочой неизмененного мирабегрона носит дозозависимый характер и варьирует от 6% после приема мирабегрона в суточной дозе 25 мг до 12,2% после приема суточной дозы 100 мг. После приема 160 мг 14С-мирабегрона здоровыми добровольцами примерно 55% радиометки обнаружено в моче и 34% — в фекалиях. Фракция неизмененного мирабегрона составила примерно 45% от всего меченого изотопом препарата в моче, что указывало на присутствие метаболитов. Бóльшая часть меченого изотопом препарата в фекалиях была представлена неизмененным мирабегроном.RxList.comВыведение. Общий клиренс мирабегрона из плазмы при в/в введении — примерно 57 л/ч. Конечный T1/2 — примерно 50 ч. Почечный клиренс — примерно 13 л/ч, что соответствует почти 25% величины общего клиренса. Почечная элиминация мирабегрона осуществляется преимущественно путем активной канальцевой секреции и клубочковой фильтрации. Элиминация с мочой неизмененного мирабегрона носит дозозависимый характер и варьирует от 6% после приема ежедневной дозы 25 мг до 12,2% после приема ежедневной дозы 100 мг. После применения 160 мг 14С-мирабегрона здоровыми добровольцами примерно 55% радиоактивности обнаруживалось в моче и 34% — в фекалиях.Примерно 25% неизмененного мирабегрона было обнаружено в моче и 0% — в фекалиях.Особенности фармакокинетики у отдельных категорий пациентовПожилой возраст. У пациентов пожилого возраста необходимости в коррекции дозы нет. В исследованиях значения Сmах и AUC для мирабегрона были сходными у пожилых (&ge.65 лет) и более молодых добровольцев (18–45 лет).RxList.comДетский возраст. Фармакокинетика мирабегрона у детей не оценивалась.Пол. Коррекция дозы в зависимости от пола пациента не требуется.RxList.comПол. Сmах и AUC мирабегрона были примерно на 40 и 50% выше у женщин по сравнению с мужчинами. С учетом поправки на различие в массе тела, системное воздействие мирабегрона было на 20–30% выше у женщин, чем у мужчин.Раса. Коррекция дозы в зависимости от расы пациента не требуется. Раса не влияет на фармакокинетику мирабегрона.RxList.comРаса.Фармакокинетические параметры мирабегрона были сопоставимы у европеоидов и афроамериканцев. Перекрестные сравнительные исследования показывают, что экспозиция у японцев выше, чем в у североамериканцев. Однако когда Сmах и AUC были нормализованы относительно дозы и массы тела, разница оказалась меньше.Почечная недостаточность. У добровольцев с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (рСКФ, рассчитанная по формуле исследования MDRD = 60–89 мл/мин/1,73 м2) средние значения Сmах и AUC после однократного приема 100 мг мирабегрона превышали таковые у добровольцев без нарушения функции почек на 6 и 31% соответственно. У добровольцев с почечной недостаточностью средней степени тяжести (рСКФ 30–59 мл/мин/1,73 м2) средние значения Сmах и AUC после приема 100 мг мирабегрона превышали таковые у добровольцев без нарушения функции почек на 23 и 66% соответственно. У добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ 15–29 мл/мин/1,73 м2) средние значения Сmах и AUC после приема 100 мг мирабегрона превышали таковые у добровольцев без нарушения функции почек на 92 и 118% соответственно. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (рСКФ <15 мл/мин/1,73 м2 или пациенты, которым показан гемодиализ) исследований с мирабегроном не проводилось.Печеночная недостаточность. После однократного приема мирабегрона в дозе 100 мг средние значения Сmах и AUC у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) превышали таковые у добровольцев без нарушения функции печени на 9 и 19% соответственно. После однократного приема мирабегрона в дозе 100 мг средние значения Сmах и AUC у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) превышали таковые у добровольцев без нарушения функции печени на 175 и 65% соответственно. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) исследований с мирабегроном не проводилось.RxList.comПеченочная недостаточность. После однократного приема мирабегрона в дозе 100 мг средние значения Сmах и AUC у добровольцев с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) превышали таковые у добровольцев с нормальной функцией печени на 9 и 19% соответственно. После однократного приема мирабегрона в дозе 100 мг средние значения Сmах и AUC у добровольцев с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) превышали таковые у добровольцев с нормальной функцией печени на 175 и 65% соответственно. Исследований мирабегрона у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) не проводили.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность. Имеются ограниченные данные по применению мирабегрона во время беременности. Результаты исследований репродуктивной токсичности на животных не указывают на прямое или косвенное отрицательное воздействие мирабегрона. Для предотвращения возможного негативного влияния на плод следует избегать применения мирабегрона у беременных женщин и у женщин, находящихся в детородном возрасте и не использующих средства контрацепции.Период лактации. У грызунов мирабегрон выделяется с грудным молоком, следовательно, у человека также существует риск попадания мирабегрона в грудное молоко. Исследования по изучению влияния мирабегрона на продукцию грудного молока, выделения мирабегрона с грудным молоком и воздействия на ребенка отсутствуют. Мирабегрон не следует применять женщинам в период кормления грудью.Фертильность. В исследованиях на животных влияние мирабегрона на фертильность в нелетальных дозах не выявлено. Не установлено, влияет ли мирабегрон на фертильность у человека.RxList.comКатегория действия на плод по FDA — C.Адекватные и строго контролируемые исследования применения мирабегрона у беременных женщин не проведены. Применение мирабегрона при беременности возможно только в случае, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.Неизвестно, экскретируется ли мирабегрон в молоко женщин. Мирабегрон обнаружен в молоке лактирующих крыс в концентрациях, в 2 раза превышающих плазменные в организме самок. Мирабегрон был обнаружен в легких, печени и почках вскармливаемых молоком детенышей. Исследования по оценке влияния мирабегрона на продукцию молока у человека, его присутствие в грудном молоке или его воздействие на находящегося на грудном вскармливании ребенка не проведены. Поскольку мирабегрон, по прогнозам, может выделяться с грудным молоком и из-за потенциальной возможности тяжелых побочных реакций у младенцев, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или отказе от мирабегрона, принимая во внимание значение ЛС для матери.Мирабегрон не следует применять в период кормления грудью, за исключением случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для новорожденного.Влияние на фертильность. Исследования фертильности у крыс показали, что мирабегрон не оказывает влияние на фертильность самок или самцов в нелетальных дозах до 100 мг/кг/сут. Системная экспозиция (AUC) при дозе 100 мг/кг у самок крыс, по оценкам, соответствует экспозиции при дозах, соответствующих 22 МРДЧ у женщин и 93 МРДЧ у мужчин.