Контрацепция.Эффективность и безопасность применения этоногестрела в составе имплантата для п/к введения подтверждены у женщин в возрасте от 18 до 40 лет.
Фармакологическое действие
контрацептивное, прогестагенноеФармакодинамикаМеханизм действияВысвобождающийся этоногестрел, содержащийся в имплантате для п/к введения (который не подвергается биологическому распаду), является биологически активным метаболитом дезогестрела — прогестагена, широко применяющегося в качестве перорального контрацептивного гормонального ЛС (ОК). Структурно он является производным 19-нортестостерона и в органах-мишенях с высоким сродством связывается с рецепторами прогестерона. Контрацептивный эффект этоногестрела в основном достигается за счет подавления овуляции. Овуляций не наблюдалось в течение первых двух лет применения, и лишь редко они возникали в течение третьего года. Помимо подавления овуляции этоногестрел также вызывает повышение вязкости секрета шейки матки, препятствующее прохождению сперматозоидов.Клиническая эффективность и безопасностьКлинические исследования были проведены у женщин в возрасте 18–40 лет. Несмотря на отсутствие прямого сравнения, контрацептивный эффект этоногестрела в составе имплантата для п/к введения по меньшей мере сравним с контрацептивным эффектом КОК. В клинических исследованиях не были отмечены случаи беременности в течение 35057 циклов применения этоногестрела в составе имплантата. индекс Перля составил 0 (95% ДИ: 0–0,14). Тем не менее необходимо учитывать, что на практике ни один метод не обладает 100% эффективностью. Высокая степень защиты от беременности достигается помимо других причин тем, что контрацептивное действие этоногестрела в составе имплантата не зависит от строгого соблюдения женщиной режима приема. Контрацептивное действие этоногестрела является обратимым, что выражается в быстром восстановлении нормального овуляторного менструального цикла после удаления имплантата. Хотя этоногестрел подавляет овуляцию, активность яичников подавляется не полностью. Средняя концентрация эстрадиола в плазме крови остается выше значения, которое наблюдается на ранней фазе образования фолликула. В сравнительном двухлетнем исследовании МПКТ у 44 испытуемых, применявших этоногестрел в составе имплантата для п/к введения, и 29 испытуемых, применявших внутриматочную систему, не было выявлено отрицательное влияние на МПКТ. Не наблюдалось клинически значимого эффекта на метаболизм липидов.Применение контрацептивных гормональных ЛС, содержащих прогестагены, возможно, оказывает эффект на инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе.Клинические исследования дополнительно подтвердили, что женщины, применяющие этоногестрел в составе имплантата для п/к введения, чаще испытывают менее болезненное менструальное кровотечение (дисменорея).ФармакокинетикаВсасываниеПосле п/к введения имплантата этоногестрел быстро всасывается в циркулирующую кровь. Концентрация, подавляющая овуляцию, достигаются через 1 сут. Cmax в плазме (от 472 до 1270 пг/мл) достигается через 1–13 сут. Скорость высвобождения этоногестрела из имплантата с течением времени снижается, в результате чего его концентрация в плазме быстро снижается в течение первых нескольких месяцев после п/к введения имплантата. К концу первого года применения средняя концентрация составляет приблизительно 200 пг/мл (150–261 пг/мл) и медленно снижается до 156 пг/мл (111–202 пг/мл) к концу третьего года. Наблюдающиеся вариации концентрации в плазме частично могут быть связаны с различиями в массе тела.РаспределениеЭтоногестрел на 95,5–99% связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином и в меньшей степени с глобулином, связывающим половые гормоны. Vd в центральной камере и общий Vd составляют 27 и 220 л соответственно, и маловероятно, что эти показатели изменяются во время нахождения этоногестрела в составе имплантата для п/к введения в организме женщины.МетаболизмЭтоногестрел подвергается гидроксилированию и восстановлению. Метаболитами являются сульфаты и глюкурониды. Исследования у животных показали, что печеночно-кишечная рециркуляция, вероятно, не оказывает влияние на прогестагенную активность этоногестрела.ВыведениеПри в/в введении этоногестрела средний Т1/2 составляет приблизительно 25 ч, а клиренс из плазмы — приблизительно 7,5 л/час. Клиренс и Т1/2 остаются постоянными во время применения этоногестрела в составе имплантата для п/к введения. Этоногестрел и его метаболиты как в форме свободных стероидов, так и в форме конъюгатов выводятся почками и через кишечник (отношение 1,5:1). После введения женщинам в период грудного вскармливания этоногестрел проникает в грудное молоко в соотношении молоко/плазма 0,44–0,5 в течение первых четырех месяцев. Средняя доза этоногестрела, поступающая в организм ребенка с грудным молоком, составляет приблизительно 0,2% от материнской суточной дозы этоногестрела (около 2,2% при пересчете на 1 кг массы тела ребенка). Показано, что концентрация постепенно и статистически значимо снижается со временем.
Передозировка
Имплантат всегда следует удалять перед введением нового.Симптомы: данных о передозировке этоногестрела в составе имплантата для п/к введения не имеется. Сообщений о серьезных побочных эффектах в результате передозировки контрацептивных гормональных средств в целом не имеется.
Противопоказания
Применение этоногестрела в составе имплантата для п/к введения противопоказано при наличии у пациентов следующих состояний/заболеваний/факторов риска: повышенная чувствительность к этоногестрелу. тромбозы (артериальные и венозные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз, тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, ишемические или геморрагические цереброваскулярные нарушения). наличие антител к фосфолипидам. мигрень с очаговой неврологической симптоматикой. рак молочной железы, в т.ч. в анамнезе. установленные или предполагаемые злокачественные гормонозависимые опухоли. доброкачественные или злокачественные опухоли печени в настоящее время или в анамнезе. тяжелые формы заболеваний печени (до нормализации функциональных проб печени), в т.ч. желтуха, врожденная гипербилирубинемия, в т.ч. в анамнезе. неконтролируемая артериальная гипертензия. кровотечение из влагалища неясной этиологии. беременность (в т.ч. предполагаемая). детский возраст (возраст младше 18 лет, в связи с отсутствием клинических исследований у девушек младше 18 лет).В случае возникновения любого из этих состояний впервые в период применения этоногестрела в составе имплантата для п/к введения следует немедленно прекратить его применение.
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение этоногестрела в составе имплантата для п/к введения не показано во время беременности. В случае возникновения беременности имплантат следует удалить. При проведении доклинических исследований обнаружено, что очень высокие дозы прогестагенных соединений могут вызывать маскулинизацию плодов женского пола. Обширные эпидемиологические исследования не выявили повышенный риск развития врожденных пороков у детей, чьи матери до беременности принимали ОК, а также тератогенные эффекты в случаях, когда женщины принимали ОК на ранних сроках беременности, не зная о ней. Хотя это относится ко всем ОК, неизвестно, относится ли это также к применению этоногестрела в составе имплантата для п/к введения. Фармакологические данные ЛС, содержащих этоногестрел и дезогестрел (этоногестрел является метаболитом дезогестрела) не показали повышенного риска.Клинические исследования показали, что этоногестрел в составе имплантата для п/к введения не влияет на образование или качество грудного молока (на концентрацию белка, лактозы или липидов). Однако известно, что небольшое количество этоногестрела проникает в грудное молоко. Исходя из среднего суточного потребления молока 150 мл/кг, средняя суточная доза этоногестрела для ребенка, рассчитанная после одного месяца высвобождения этоногестрела, составляет приблизительно 27 нг/кг/сут. Это соответствует приблизительно 2,2% материнской суточной дозы при пересчете на 1 кг массы тела и около 0,2% оцениваемой абсолютной материнской суточной дозы. В течение периода грудного вскармливания концентрация этоногестрела в молоке постепенно снижается.Имеются долгосрочные данные о 38 детях, чьим матерям был введен имплантат с 4-й по 8-ю нед после родов. Они были на грудном вскармливании в среднем в течение 14 мес и наблюдались до 36-месячного возраста. Оценка роста, физического и психомоторного развития не выявили каких-либо различий в сравнении с грудными детьми, чьи матери применяли внутриматочные системы (n=33). Тем не менее следует контролировать развитие и рост этих детей.Основываясь на имеющихся данных, применение этоногестрела в составе имплантата для п/к введения во время грудного вскармливания возможно, но только под наблюдением врача за развитием и ростом грудного ребенка. Имплантат для п/к введения, содержащий этоногестрел, следует вводить после 4-й нед после родов.