Фармакологическое действие
D-витаминоподобноеФармакодинамикаСелективно активирует рецепторы витамина D (РВД) в паращитовидных железах без активации РВД в кишечнике и менее активно влияет на резорбцию костной ткани. Парикальцитол также активирует кальцийчувствительные рецепторы в паращитовидных железах, вследствие чего уменьшает концентрацию паратиреоидного гормона (ПТГ) путем ингибирования паратиреоидной пролиферации и уменьшения синтеза и секреции ПТГ. Парикальцитол оказывает минимальное воздействие на концентрацию кальция и фосфора, может прямо воздействовать на клетки костной ткани, поддерживая объем костной ткани и улучшая минерализацию костной ткани. Коррекция патологического содержания ПТГ и нормализация гомеостаза кальция и фосфора может предотвращать и (или) лечить заболевания костной ткани, связанные с нарушением ее метаболизма вследствие хронической болезни почек.Клиническая эффективностьХроническая болезнь почек 3-й и 4-й стадии. Первичная конечная точка эффективности, подразумевавшая по крайней мере два последовательных снижения концентрации интактного ПТГ (иПТГ) >30% по сравнению с исходным значением, была достигнута у 91% пациентов, получавших парикальцитол, и у 13% пациентов в группе плацебо (р<0,001). Активность сывороточной ЩФ костной ткани, как и концентрация остеокальцина в сыворотке крови, достоверно снижались (р<0,001) у пациентов, получавших парикальцитол по сравнению с пациентами в группе плацебо, что связано с коррекцией ускоренного процесса обновления костной ткани вследствие вторичного гиперпаратиреоза. Ухудшение параметров функции почек на основании расчетной СКФ (по формуле MDRD) и повышение концентрации креатинина в сыворотке крови у пациентов, получавших парикальцитол по сравнению с группой плацебо не обнаружено. У достоверно большего количества пациентов, получавших парикальцитол, было отмечено уменьшение содержания белка в моче на основании результатов полуколичественного анализа по сравнению с пациентами в группе плацебо.Хроническая болезнь почек 5-й стадии. Первичная конечная точка эффективности, подразумевавшая по крайней мере два последовательных снижения концентрации иПТГ <30% по сравнению с исходным значением, была достигнута у 88% пациентов, получавших парикальцитол, и у 13% пациентов в группе плацебо (р<0,001).Применение у детей. Безопасность и эффективность парикальцитола при в/в введении изучались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 12 нед, которое включало 29 детей в возрасте 5–19 лет с терминальной стадией почечной недостаточности, находившихся на гемодиализе. Шесть наиболее молодых пациентов, получавших парикальцитол в этом исследовании, были в возрасте 5–12 лет. Начальная доза составляла 0,04 мкг/кг 3 раза в неделю при исходной концентрации иПТГ <500 пг/мл или 0,08 мкг/кг 3 раза в неделю при исходной концентрации иПТГ >500 пг/мл соответственно. Дозу корректировали на 0,04 мкг/кг в зависимости от сывороточной концентрации иПТГ, кальция и произведения Сa×Р. Исследование завершили 67% пациентов, получавших парикальцитол, и 14% пациентов в группе плацебо. У 60% пациентов в группе, получавшей парикальцитол, были зарегистрированы 2 последовательных снижения концентрации иПТГ на 30% от исходного значения по сравнению с 21% пациентов в группе плацебо. В группе плацебо 71% пациентов прекратили исследование вследствие чрезмерного повышения концентрации иПТГ. Ни у одного из участников в группе, получавшей парикальцитол, или группе плацебо не развилась гиперкальциемия. Данных для пациентов в возрасте до 5 лет не получено.ФармакокинетикаДля приема внутрьВсасывание. Парикальцитол обладает хорошей всасываемостью из ЖКТ. У здоровых добровольцев при приеме парикальцитола перорально в дозе 0,24 мкг/кг абсолютная биодоступность в среднем составляла около 72%, Cmax — 0,63 нг/мл (1,512 пкмоль/мл), Tmax — 3 ч, AUC0–&infin. — 5,25 нг·.ч/мл (12,6 пкмоль·.ч/мл). Средняя абсолютная биодоступность парикальцитола у больных на гемодиализе и перитонеальном диализе составляет 79 и 86% соответственно с верхней границей 95% ДИ, равной 93 и 112% соответственно. Исследование влияния пищи на абсорбцию парикальцитола у здоровых добровольцев показало, что Сmax и AUC0–&infin. не изменяются при применении парикальцитола с жирной пищей по сравнению с применением натощак. Таким образом, прием парикальцитола может осуществляться вне зависимости от приема пищи.У здоровых добровольцев Сmax и AUC0–&infin. парикальцитола пропорционально возрастают при его применении в дозах от 0,06 до 0,48 мкг/кг. При многократном применении каждый день или 3 раза в неделю у здоровых добровольцев Css достигалась в течение 7 дней, не изменяясь в течение долгого времени.Распределение. Связывание парикальцитола с белками плазмы крови составляет >99%. Отношение концентрации парикальцитола в клетках крови к концентрации в плазме составляло в среднем 0,54 в диапазоне концентраций от 0,01 до 10 нг/мл (0,024–24 пкмоль/мл), что указывает на очень небольшую степень связывания с клетками крови. У здоровых добровольцев после применения парикальцитола в дозе 0,24 мкг/кг Vd составлял 34 л.Метаболизм. Метаболизм изучался с помощью радиоактивно-меченного парикальцитола. После перорального применения в дозе 0,48 мкг/кг парикальцитол метаболизируется в значительной степени. Только 2% от принятой дозы выводится через кишечник в неизмененном виде, в моче парикальцитол не обнаруживается. Приблизительно 70% метаболитов выводится через кишечник и 18% через почки. Системная экспозиция представлена, в основном, парикальцитолом. В плазме определяются два второстепенных метаболита, один из них определен как 24(R)-гидроксипарикальцитол, в то время как другой не идентифицирован. 24(R)-гидроксипарикальцитол менее активен, чем парикальцитол, в отношении подавления ПТГ. Низкая активность активного метаболита определена в доклинической модели (на крысах). Данные исследований in vitro позволяют предположить, что парикальцитол метаболизируется многочисленными печеночными и внепеченочными изоферментами, включая митохондриальный CYP24, а также CYP3A4 и UGT1A4. Идентифицированные метаболиты включают в себя продукт 24(R)-гидроксилирования, а также продукты 24,26- и 24,28-дигидроксилирования и прямого глюкуронирования.Выведение. Парикальцитол выводится главным образом за счет гепатобилиарной экскреции. У здоровых добровольцев средний T1/2 парикальцитола составляет от 5 до 7 ч при применении в дозе от 0,06 до 0,48 мкг/кг.Особые группы пациентов.Возраст. Фармакокинетика парикальцитола не изучалась у пациентов в возрасте 65 лет и старше.Фармакокинетика парикальцитола не изучалась у пациентов в возрасте до 18 лет.Пол. Фармакокинетика парикальцитола при однократном применении в дозе от 0,06 до 0,48 мкг/кг не зависит от пола.Нарушение функции печени. Распределение парикальцитола (0,24 мкг/кг) у больных с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени (по классификации Чайлд-Пью) было сравнимо с распределением парикальцитола у здоровых добровольцев.Фармакокинетика несвязанного парикальцитола была одинаковой у больных с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени. Коррекция дозы у больных с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени не требуется. Фармакокинетика парикальцитола у больных с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалась.Нарушение функции почек. При многократном применении парикальцитола 1 раз в день у больных с хронической болезнью почек 4-й стадии AUC была несколько ниже, чем после однократного применения.Средний Vd парикальцитола у пациентов с хронической болезнью почек 3-й стадии после применения в дозе 4 мкг и пациентов с хронической болезнью почек 4-й стадии после применения в дозе 3 мкг составляет 44–46 л. Фармакокинетический профиль при пероральном применении парикальцитола у больных с хронической болезнью почек 5-й стадии, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, сопоставим с таковым у пациентов с хронической болезнью почек 3-й и 4-й стадии. Таким образом, специальная коррекция дозы не требуется.Фармакокинетика парикальцитола при пероральном применении была исследована у пациентов с хронической болезнью почек 3-й и 4-й стадии. После применения 4 мкг парикальцитола у больных с хронической болезнью почек 3-й стадии средний T1/2 составил 17 ч. Средний T1/2 парикальцитола у пациентов с хронической болезнью почек 4-й стадии при его применении в дозе 3 мкг составил 20 ч. Степень кумуляции парикальцитола соответствовала периоду полувыведения и кратности применения. Проведение гемодиализа не оказывало влияние на скорость выведения парикальцитола.Фармакокинетические параметры парикальцитола у пациентов с хронической болезнью почек 3-й и 4-й стадии приведены ниже.Здоровые добровольцы (N=25): доза — 0,24 мкг/кг. клиренс (CL/F) — 3,6±1 л/ч, T1/2 — 5,9±2,8 ч, несвязанная с плазмой фракция (fu)1, % — 0,06±0,01.Пациенты с хронической болезнью почек 3-й стадии (N=15): доза — 0,047 мкг/кг. клиренс (CL/F) — 1,77±0,5 л/ч, T1/2 — 16,8±2,65 ч, несвязанная с плазмой фракция (fu), % — 0,06±0,01.Пациенты с хронической болезнью почек 4-й стадии (N=14): доза — 0,036 мкг/кг. клиренс (CL/F) — 1,52±0,36 л/ч, T1/2 — 19,7±7,2 ч, несвязанная с плазмой фракция (fu), % — 0,07±0,02.Пациенты с хронической болезнью почек 3-й стадии, находящиеся на диализе (N=14): доза — 0,24 мкг/кг. клиренс (CL/F) — 1,8±0,8 л/ч, T1/2 — 13,9±5,1 ч, несвязанная с плазмой фракция (fu), % — 0,09±0,04.Пациенты с хронической болезнью почек 3-й стадии, находящиеся на перитонеальном диализе (N=8): доза — 0,24 мкг/кг. клиренс (CL/F) — 1,8±0,8 л/ч, T1/2 — 17,7±9,6 ч, несвязанная с плазмой фракция (fu), % — 0,13±0,08.1 измерено при концентрации парикальцитола 15 нмоль.Для в/в введенияВ течение 2 ч после введения в/в в виде болюса в дозах от 0,04 до 0,24 мкг/кг концентрация парикальцитола быстро снижается, однако в последующем концентрация снижается линейно со средним T1/2 около 15 ч. При повторном применении парикальцитола признаков кумуляции не отмечается.Распределение. Парикальцитол активно связывается с белками плазмы (>99%). У здоровых людей Vss составляет около 23,8 л. У больных хроническими заболеваниями почек 5-й стадии, получавших лечение гемодиализом или перитонеальным диализом, Vd парикальцитола в дозе 0,24 мкг/кг составляет в среднем 31–35 л. Фармакокинетику парикальцитола изучали у больных хронической почечной недостаточностью, получавших лечение гемодиализом.Метаболизм. В моче и кале определяются несколько метаболитов препарата. В моче неизмененный парикальцитол не обнаружен. Парикальцитол метаболизируется под действием многочисленных печеночных и непеченочных ферментов, включая митохондриальный CYP24, а также CYP3A4 и UGT1A4. Идентифицированные метаболиты включают в себя продукты 24(R)-гидроксилирования (в плазме находится в низких концентрациях), а также 24,26- и 24,28-дигидроксилирования и прямого глюкуронирования. Парикальцитол не оказывает ингибирующее действие на CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A в концентрациях до 50 нмолей (21 нг/мл). При сходных концентрациях парикальцитола активность CYP2B6, CYP2C9 и CYP3A4 увеличивается менее чем в 2 раза.Выведение. Парикальцитол выводится путем экскреции с желчью. У здоровых людей примерно 63% парикальцитола выводится через кишечник и 19% — почками. T1/2 парикальцитола в дозах от 0,04 до 0,16 мкг/кг у здоровых добровольцев составляет в среднем 5–7 ч.Особые группы пациентовВозраст. Фармакокинетика парикальцитола у людей в возрасте старше 65 лет не изучалась.Фармакокинетика парикальцитола у детей и подростков в возрасте менее 18 лет не изучалась.Пол. Фармакокинетика парикальцитола не зависит от пола.Нарушение функции печени. Фармакокинетику парикальцитола (0,24 мкг/кг) сравнивали у больных с легким и умеренным нарушением функции печени (по классификации Чайлд-Пью) и здоровых людей. Фармакокинетика несвязанного парикальцитола была сходной в этих группах пациентов.Коррекция дозы у больных с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется. Фармакокинетика парикальцитола у больных с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.Нарушение функции почек. Фармакокинетику парикальцитола изучали у больных хроническими заболеваниями почек 5-й стадии, получавших лечение гемодиализом или перитонеальным диализом. Гемодиализ не оказывал существенное влияние на выведение парикальцитола. Однако у больных хроническими заболеваниями почек 5-й стадии выявили снижение клиренса и увеличение T1/2 по сравнению со здоровыми людьми.
Передозировка
Передозировка парикальцитола может вызвать гиперкальциемию, гиперкальциурию и гиперфосфатемию, а также выраженное снижение секреции ПТГ. Потребление больших количеств кальция и фосфора одновременно с применением парикальцитола может привести к сходным нарушениям.Лечение острой случайной передозировки парикальцитола требует неотложной помощи. Если факт передозировки выявлен через сравнительно небольшое время, можно вызвать рвоту или провести промывание желудка, что будет способствовать предотвращению дальнейшего всасывания парикальцитола. Если предполагается, что парикальцитол уже прошел через желудок, то его скорейшему выведению из кишечника может способствовать прием вазелинового масла. Необходимо контролировать сывороточную концентрацию электролитов (в особенности кальция), скорость выведения кальция через почки и оценить изменения на ЭКГ, которые могут быть связаны с гиперкальциемией. Такой мониторинг имеет очень важное значение у больных, получающих сердечные гликозиды. Прекращение потребления пищевых добавок, содержащих кальций, и соблюдение диеты с низким содержанием кальция также показаны при случайной передозировке парикальцитола. Так как парикальцитол обладает относительно короткой продолжительностью фармакологического действия, выполнение дальнейших действий как правило не требуется. Для лечения тяжелой гиперкальциемии возможно использование таких ЛС, как соли фосфорных кислот и ГКС. также возможно проведение форсированного диуреза. Парикальцитол существенно не выводится при диализе.Признаки и симптомы интоксикации витамином D, связанные с гиперкальциемией включают в себя:·. ранние — слабость, головная боль, сонливость, тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки рта, запор, боли в мышцах, боли в костях и металлический привкус во рту, анорексия, боль в животе, неприятные ощущения в эпигастральной области.·. поздние — анорексия, потеря массы тела, конъюнктивит (кальцинирующий), панкреатит, светобоязнь, ринорея, зуд, гипертермия, снижение полового влечения, повышенная концентрация азота мочевины крови, гиперхолестеринемия, повышенная концентрация ACT и AЛT, эктопическая кальцификация, повышение АД, сердечная аритмия, сонливость и редко — психоз. Были зарегистрированы случаи передозировки с летальным исходом.