Для приема внутрь.
Применение препарата необходимо начинать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении рассеянного склероза.
Капсулы следует проглатывать целиком. Капсулы или их содержимое не следует измельчать, делить, растворять, сосать, жевать, так как кишечнорастворимая оболочка микротаблеток, находящихся внутри капсул, препятствует раздражающему воздействию на слизистую оболочку ЖКТ.
Начальная доза составляет 120 мг 2 раза в день. Через 7 дней дозу следует увеличить до рекомендованной поддерживающей дозы 240 мг 2 раза в день (см. раздел "Особые указания").
При возникновении нежелательных реакций со стороны ЖКТ или эпизодов "приливов" крови дозу препарата можно кратковременно снизить до 120 мг 2 раза в сутки. В течение 1 месяца рекомендуется возобновить прием препарата Флутерио в дозе 240 мг 2 раза в день. Препарат Флутерио следует принимать во время еды, что может способствовать уменьшению интенсивности "приливов" крови и реакций со стороны ЖКТ.
При пропуске дозы запрещается прием двойной дозы препарата Флутерио. В случае, если до следующего планового приема препарата остается более 4 часов, разрешается прием пропущенной дозы. Если до следующего планового приема препарата остается менее 4 часов, следует принять препарат в запланированное время и не принимать пропущенную дозу.
Особенности применения у отдельных групп пациентов
Пожилые пациенты
В клинических исследованиях препарата, содержащего диметилфумарат, принимало участие ограниченное число пациентов в возрасте 55 лет и старше. Также в исследования не было включено достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше для того, чтобы судить о различиях в переносимости препарата пожилыми и молодыми пациентами. Учитывая механизм действия активного вещества, с теоретической точки зрения, нет достаточных оснований для изменения дозы препарата при лечении пожилых пациентов.
Дети и подростки
Безопасность и эффективность применения диметилфумарата, у детей и подростков в возрасте от 10 до 18 лет не установлены. Проведенные исследования описывают побочные эффекты, фармакодинамику и фармакокинетику диметилфумарата, но на основании этих данных нельзя дать рекомендацию по режиму дозирования. Нет данных о лечении диметилфумаратом рассеянного склероза у детей младше 10 лет.
Применение у пациентов с нарушениями функций почек и/или печени
Специальных исследований диметилфумарата у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не проводилось. По данным клинико-фармакологических исследований изменение дозы препарата у данной категории пациентов не требуется. Лечение пациентов с тяжелой почечной и печеночной недостаточностью нужно проводить с осторожностью.
У пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, наиболее часто (у ≥ 10 % пациентов) отмечались такие нежелательные лекарственные реакции (НЛР), как "приливы" крови и НЛР со стороны ЖКТ (в том числе, диарея, тошнота, боль в животе, боль в верхней части живота). "Приливы" крови и НЛР со стороны ЖКТ чаще развиваются в начале терапии (в основном, в течение первого месяца). У пациентов, у которых развиваются подобные симптомы, "приливы" крови и желудочно-кишечные явления могут периодически возникать и в течение всего периода лечения. Наиболее часто причиной отмены препарата содержащего диметилфумарат (у > 1 % пациентов) были "приливы" крови (3 %) и НЛР со стороны ЖКТ (4 %).
НЛР представлены в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA) и классификацией ВОЗ по частоте встречаемости:
Очень часто: ≥ 1/10 (> 10 %),
Часто: от ≥ 1/100 до< 1/10 (от > 1 % до< 10 %),
Нечасто: от ≥ 1/1000 до< 1/100 (от ≥ 0,1 % до< 1 %),
Редко: от ≥ 1/10 000 до< 1/1000 (от ≥ 0,01 % до< 0,1 %),
Очень редко:< 1/10 000 (< 0,01 %),
Частота неизвестна (частота не может быть оценена по имеющимся данным).
Инфекционные и паразитарные заболевания
Часто: гастроэнтерит
Частота неизвестна: прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)1, инфекция Herpes Zoster
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто: лейкопения, лимфопения
Нечасто: тромбоцитопения
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто: гиперчувствительность
Частота неизвестна: анафилактический шок1, затруднение дыхания1, гипоксия1, гипотензия1, ангионевротический отек1
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Частота неизвестна: отклонения биохимических показателей функции печени1
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: ощущение жжения.
Нарушения со стороны сосудов
Очень часто: "приливы" крови
Часто: ощущение жара, сопровождающееся учащенным сердцебиением
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: диарея, тошнота, боль в верхних отделах живота, боль в животе
Часто: рвота, диспепсия, гастрит, желудочно-кишечное расстройство
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: зуд, сыпь, эритема
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто: протеинурия
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто: ощущение жара
Лабораторные и инструментальные данные
Очень часто: кетонурия
Часто: альбуминурия, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), лейкопения
1 Нежелательные реакции, выявленные только в ходе пострегистрационного применения.
Постмаркетинговое наблюдение
Далее представлены нежелательные явления при применении диметилфумарата, которые наблюдались в период постмаркетингового наблюдения. Частота данных нежелательных явлений и/или причинно-следственная связь с применением диметилфумарата не может быть установлена, так как не известен размер популяции в виду добровольного характера сообщений.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: острый панкреатит.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: ринорея.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция.
Инфекции: другие серьезные оппортунистические инфекции.
Дополнительная информация
"Приливы " крови
"Приливы" описываются пациентами как ощущения прилива крови к коже или ощущения жара, но могут включать и другие проявления (например, ощущения тепла, покраснения, покалывания, жжения). В ходе плацебо-контролируемых исследований отмечалось увеличение частоты возникновения эпизодов "приливов" крови (34 % по сравнению с 4 %) и ощущение жара (7 % по сравнению с 2 %), соответственно, у пациентов, получавших препарат, содержащий диметилфумарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В большинстве случаев интенсивность "приливов" отмечалась пациентами как слабо или умеренно выраженная. Случаи тяжелого течения "приливов", которые проявлялись распространенной эритемой, кожной сыпью и/или зудом кожи, наблюдались менее чем у 1 % пациентов, принимавших препарат, содержащий диметилфумарат.
НЛР со стороны желудочно-кишечного тракта
У пациентов, получающих препарат, содержащий диметилфумарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, частота НЛР со стороны ЖКТ была выше (например, диарея [14 % по сравнению с 10 %], тошнота [12 % по сравнению с 9 %], боль в верхних отделах живота [10 % по сравнению с 6 %], боль в животе [9 % по сравнению с 4 %], рвота [8 % по сравнению с 5 %] и диспепсия [5 % по сравнению с 3 %]). В большинстве случаев интенсивность симптомов со стороны ЖКТ отмечалась пациентами как слабо или умеренно выраженная. Тяжелые НЛР со стороны ЖКТ, в том числе, гастроэнтерит и гастрит, наблюдались в 1 % случаев у пациентов, принимавших препарат, содержащий диметилфумарат.
Активность "печеночных" трансаминаз
На основании данных плацебо-контролируемых исследований, у большинства пациентов активность "печеночных" трансаминаз не превышала верхние границы нормы (ВГН) данных показателей более чем в 3 раза. Повышение активности "печеночных" трансаминаз у пациентов, получавших лечение препаратом, содержащим диметилфумарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, наблюдалось, преимущественно, в течение первых 6 месяцев терапии. Повышение активности АЛТ и ACT в 3 и более раз от ВГН отмечены, соответственно, у 5 % и 2 % пациентов, получавших плацебо, и у 6 % и 2 % пациентов, получавших препарат, содержащий диметилфумарат. Повышение активности "печеночных" трансаминаз послужило причиной отмены терапии менее чем у 1 % пациентов как в группе пациентов, принимавших препарат, содержащий диметилфумарат, так и плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях не наблюдалось повышения трансаминаз в ≥ 3 раза выше верхней границы нормы с сочетанным повышением общего билирубина более чем в 2 раза выше верхней границы нормы.
В ходе постмаркетингового применения диметилфумарата, сообщалось об отклонениях биохимических показателей функции печени (повышения трансаминаз в ≥ 3 раза выше верхней границы нормы с сочетанным повышением общего билирубина более чем в 2 раза выше верхней границы нормы), которые разрешались после отмены данного препарата.
Инфекции
При применении препарата, содержащего диметилфумарат, сообщалось о развитии инфекции Herpes Zoster. В продолжающемся долгосрочном дополнительном исследовании, в котором 1736 пациентов с рассеянным склерозом применяли препарат Текфидера, приблизительно у 5% наблюдался 1 или более случаев развития инфекции Herpes Zoster, большинство из которых были легкой или средней степени тяжести. У большинства субъектов, включая тех, у кого наблюдалось развитие инфекции Herpes Zoster тяжелой степени, количество лимфоцитов было выше нижней границы нормы. Лимфопения степени 2 и 3 была распространена у субъектов с сопутствующей лимфоцитопенией. В пострегистрационном периоде большинство случаев инфекции Herpes Zoster были несерьезными и разрешались при проведении терапии. Имеются ограниченные данные по абсолютному количеству лимфоцитов у пациентов с инфекцией Herpes Zoster в пострегистрационном периоде. Однако, в случае репортирования, у большинства пациентов наблюдалась лимфопения степени 2 (от< 0,8 х 10°/л до 0,5 х 10°/л) или степени 3 (от< 0,5 х 109/л до 0,2 х 109/л, см. раздел "Особые указания").
Лимфопения
У большинства пациентов (> 98 %) не было выявлено отклонений общего числа лимфоцитов в крови до применения препарата, содержащего диметилфумарат в рамках плацебо-контролируемых исследований. После начала лечения препаратом отмечено снижение общего числа лимфоцитов в течение первого года с последующей их стабилизацией. В среднем, общее число лимфоцитов снижалось примерно на 30 % от исходного значения. При этом медиана и среднее число лимфоцитов оставались в пределах нормы. Общее число лимфоцитов< 0,5 х 109/л наблюдалось менее, чем у 1 % пациентов, получавших плацебо, и у 6 % - получавших препарат, содержащий диметилфумарат. Количество лимфоцитов< 0,2 х 109/л отмечено у 1 пациента, принимавшего препарат, содержащий диметилфумарат, но не наблюдалось в группе плацебо. В клинических исследованиях, как контролируемых, так и неконтролируемых, у 9 % пациентов количество лимфоцитов находилось в диапазоне от ≥ 0,5 х 109/л до< 0,8 х 109/л в течение как минимум 6 месяцев, у 2 % пациентов число лимфоцитов снизилось до значений< 0,5 х 109/л на период длительностью не менее 6 месяцев, и у большинства из этих пациентов снижение числа лимфоцитов оставалось на том же уровне (< 0,5 х 109/л) при продолжении терапии. Отмечены случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии на фоне выраженной и длительной лимфопении (см. раздел "Особые указания").
Другие изменения лабораторных показателей
В ходе плацебо-контролируемых исследований у пациентов, которые получали препарат, содержащий диметилфумарат, кетонурия (1+ и выше) определялась чаще (45 %), чем в группе плацебо (10 %). Клиническая значимость данного наблюдения не определена.
Концентрация 1,25-дигидроксивитамина D в крови снижалась у пациентов, принимавших препарат, содержащий диметилфумарат, или плацебо, соответственно, в среднем на 25 % и 15 % от исходного значения через 2 года лечения, а концентрация паратгормона (ПТГ) повышалась, соответственно, в среднем на 29 % и 15 %. Средние значения обоих показателей оставались в пределах нормы.
В первые 2 месяца терапии у пациентов отмечалась транзиторная эозинофилия.
Дети
Безопасность диметилфумарата у детей с рассеянным склерозом младше 18 лет не была изучена. В небольшом 24-недельном открытом неконтролируемом исследовании у детей с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом в возрасте от 13 до 17 лет (120 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, затем 240 мг 2 раза в сутки до окончания лечения, выборка для оценки безопасности, n = 22), профиль безопасности был схожим с таковым у взрослых пациентов.
