Для предупреждения острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызываемых высоко- или умеренноэметогенными противоопухолевыми препаратами (в комбинации с другими противорвотными препаратами).
Фармакологическое действие
противорвотноеСелективный высокоаффинный антагонист рецепторов субстанции Р/нейрокинина-1 (NK1). Апрепитант имеет низкую аффинность или не взаимодействует с рецепторами, включая рецепторы кортикостероидов, серотониновые (5-HT3), дофаминовые, которые являются мишенями существующих в настоящее время ЛС, применяющихся для лечения тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией, или возникающих в послеоперационном периоде.В доклинических исследованиях на животных показано, что апрепитант предупреждает развитие рвоты, вызванной цитотоксичными химиотерапевтическими препаратами (например цисплатином) вследствие центрального механизма действия. Исследования на животных и у человека с использованием метода позитронно-эмиссионной томографии показали, что апрепитант проходит через ГЭБ и связывается с мозговыми NK1-рецепторами. Апрепитант усиливает противорвотную активность антагониста 5-HT3-рецепторов — ондансетрона и глюкокортикоида дексаметазона.Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильностьИсследования канцерогенности проводили у крыс линии Sprague-Dawley и линии мышей CD-1 в течение двух лет с использованием пероральных доз апрепитанта от 0,05 до 1000 мг/кг дважды в сутки. Наивысшие дозы соответствовали значениям системной экспозиции апрепитанта (плазменная AUC0–24 ч) в 0,7 и 1,6 раз превышающим величины экспозиции у человека при рекомендованной дозе 125 мг/сут. Использование апрепитанта в дозах 5–1000 мг/кг дважды в сутки приводило к повышению частоты фолликулярно-клеточных аденом щитовидной железы у самцов мышей. У самок крыс он продуцировал гепатоцеллюлярные аденомы при дозах от 5 до 1000 мг/кг дважды в сутки и гепатоцеллюлярные карциномы и тубулярно-клеточные аденомы при дозах от 125 до 1000 мг/кг дважды в сутки. Исследование канцерогенности у мышей проводили при использовании доз от 2,5 до 2000 мг/кг/сут (наивысшая доза соответствовала системной экспозиции около 2,8–3,6 экспозиции у человека при рекомендованной дозе). при дозах 125 и 500 мг/кг/сут апрепитант вызывал фибросаркому кожи у самцов мышей. Апрепитант не проявлял генотоксичности в ряде бактериальных тестов, в т.ч. в тесте Эймса, в тесте на мутагенноcть на культуре клеток ТК6 (клетки B-лимфобластов человека), в микроядерном тесте у мышей.Апрепитант не влиял на фертильность и общую репродуктивную способность у самок и самцов крыс при использовании максимальных доз 1000 мг/кг /сут дважды в сутки (экспозиция у самцов мышей была ниже, чем экспозиция при рекомендованной дозе у человека. экспозиция у самок крыс — около 1,6 экспозиции у человека).ФармакокинетикаВсасывание. После приема внутрь Cmax в плазме крови достигается приблизительно через 4 ч. Абсолютная биодоступность в среднем составляет около 60 –65%. Прием капсул одновременно с приемом пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность апрепитанта. Фармакокинетика апрепитанта в диапазоне клинических доз является нелинейной. После приема внутрь в дозе 125 мг в 1-й день и затем в дозе 80 мг/сут во 2- и 3-й дни AUC 0–24 ч составляла приблизительно 19,6 мкг·.ч/мл в 1-й день и 21,2 мкг·.ч/мл на 3-й день. Cmax составляла 1,5 мкг/мл и 1,4 мкг/мл в 1- и 3-й дни соответственно и достигалась приблизительно через 4 ч после приема.Распределение. Связывание с белками плазмы — более 95%. Vss — примерно 70 л. Апрепитант проходит через ГЭБ у человека, проникает через плаценту у крыс и кроликов.Метаболизм. Подвергается экстенсивному метаболизму в печени посредством окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях в основном под действием CYP3A4 и лишь небольшая часть метаболизируется при участии CYP1A2 и CYP2C19 (CYP2D6, CYP2C9 или CYP2E1 в метаболизме не участвуют). В плазме человека идентифицировано 7 метаболитов апрепитанта, которые имеют только слабую активность.Выведение. Терминальный T1/2 — приблизительно 9 –13 ч. Апрепитант выводится главным образом в виде метаболитов с фекалиями. Плазменный клиренс составляет приблизительно от 62 до 90 мл/мин.Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторовПол. После однократного приема внутрь 125 мг апрепитанта Cmaxу женщин была на 16% выше, чем у мужчин. Т1/2 апрепитанта у женщин было на 25% меньше, чем у мужчин, а значимых различий в величинах Tmax у женщин и мужчин не отмечалось. Данные различия фармакокинетических параметров не имеют клинического значения.Детский возраст. Фармакокинетика апрепитанта у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучена.Пожилой возраст. У пациентов в возрасте 65 лет и старше после приема внутрь апрепитанта в разовой дозе 125 мг в 1-й день и затем в дозе 80 мг/сут со 2-го по 5-й дни AUC0–24 была на 21% больше в 1-й день и на 36% больше на 5-й день, чем у людей моложе 65 лет. При этом Cmax была на 10% выше в 1-й день и на 24% выше на 5-й день у пожилых пациентов по сравнению с молодыми. Данные различия не являлись клинически значимыми.Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после приема внутрь апрепитанта в дозе 125 мг в 1-й день и затем в дозе 80 мг/сут во 2- и 3-й дни AUC0–24 ч была на 11% меньше в 1-й день и на 36% меньше на 3-й день, чем у здоровых добровольцев, получавших те же дозы ЛС. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC0 –24 ч была на 10% больше в 1-й день и на 18% больше на 3-й день, чем у здоровых добровольцев, получавших те же дозы. Данные различия не являются клинически значимыми. Клинические данные по применению препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.Почечная недостаточность. Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) и пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе, получали апрепитант однократно в дозе 240 мг. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени величина AUC для суммарного количества апрепитанта (как связанного, так и не связанного с белками) была снижена на 21%, а значение Cmax было снижено на 32% по сравнению с этими же показателями у здоровых людей. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, AUC для суммарного количества апрепитанта была меньше на 42%, а Cmax — на 32%. В связи с небольшим снижением связывания апрепитанта с белками плазмы у пациентов с почечной недостаточностью значения AUC фармакологически активного несвязанного вещества у этих пациентов и у здоровых людей достоверно не различались. Гемодиализ, проведенный через 4 и 48 ч после приема препарата, не оказывал значимого влияния на фармакокинетику апрепитанта. в диализате обнаруживалось менее 0,2% дозы.
Передозировка
Симптомы: имеющиеся данные по применению апрепитанта в высоких дозах без химиотерапии (однократно до 600 мг или по 375 мг ежедневно в течение 42 дней) свидетельствуют о его хорошей переносимости. У 1 пациента, принявшего 1440 мг апрепитанта, наблюдались сонливость и головная боль.Лечение: прекращение приема препарата, контроль за состоянием пациента. при необходимости — симптоматическая терапия. В связи с противорвотным действием апрепитанта ЛС, вызывающие рвоту, скорее всего не будут эффективны. Антидот неизвестен. Гемодиализ не эффективен.
Противопоказания
Гиперчувствительность, тяжелая печеночная недостаточность (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью). одновременное применение с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом (см. «Взаимодействие»).
Применение при беременности и кормлении грудью
Тератогенные эффекты. Исследования тератогенности, проведенные у крыс при использовании пероральных доз до 1000 мг/кг дважды в сутки (плазменная AUC0–24 ч — примерно 1,6 экспозиции у человека при рекомендуемой дозе) и у кроликов при пероральных дозах до 25 мг/кг/сут (плазменная AUC0–24 ч — примерно 1,4 экспозиции у человека при рекомендуемой дозе) не выявили нарушений фертильности или пороков развития у плодов. Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения при беременности не проводилось, поэтому назначение при беременности не рекомендуется.Категория действия на плод по FDA — B.Апрепитант экскретируется в молоко крыс. Неизвестно, выделяется ли апрепитант с грудным молоком у человека. При необходимости применения апрепитанта в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания в связи с риском нежелательного влияния апрепитанта на грудного ребенка (потенциально канцерогенен, что показано в исследованиях у грызунов).