Фармакологическое действие
гипогликемическоеФармакодинамикаЛинаглиптин является ингибитором фермента ДПП-4, который участвует в инактивации гормонов инкретинов — ГПП-1 и ГИП. Эти гормоны быстро разрушаются ферментом ДПП-4. Оба эти инкретина участвуют в поддержании концентрации глюкозы на физиологическом уровне. Базальные концентрации ГПП-1 и ГИП в течение суток низкие, они быстро повышаются в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП усиливают биосинтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы при нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови. Кроме того, ГПП-1 снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени. Линаглиптин активно связывается с ферментом ДПП-4 (связь обратимая), что вызывает устойчивое повышение концентрации инкретинов и длительное сохранение их активности. Линаглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, что приводит к нормализации уровня глюкозы в крови. Линаглиптин избирательно связывается с ферментом ДПП-4 и обладает в 10000 раз большей селективностью по отношению к ДПП-4 по сравнению с ферментами ДПП-8 или ДПП-9 in vitro.В клинических исследованиях, где применялся линаглиптин в виде монотерапии, комбинированной терапии с метформином или производными сульфонилмочевины, или инсулином, или метформином и производными сульфонилмочевины, или пиоглитазоном, или метформином и пиоглитазоном, или метформином в сравнении с глимепиридом было доказано статистически значимое снижение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и уменьшение уровня глюкозы плазмы натощак (ГПН).Применение линаглиптина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, получавших адекватную базовую гипогликемическую терапиюВ клинических исследованиях, где применялся линаглиптин в дополнение к базовой гипогликемической терапии (включающей инсулин, производные сульфонилмочевины, глиниды или пиоглитазон), было доказано статистически значимое снижение уровня HbA1c (на 0,59% по сравнению с плацебо. исходное значение HbA1c составляло »8,2%).Применение монотерапии линаглиптином и исходной комбинированной терапии линаглиптином и метформином у пациентов с недавно установленным диагнозом сахарный диабет типа 2 (с выраженной гипергликемией)В ходе клинических исследований было доказано, что как монотерапия линаглиптином, так и комбинированная терапия линаглиптином и метформином приводили к статистически значимому снижению HbA1c на 2 и 2,8% соответственно (исходное значение HbA1c составляло 9,9 и 9,8% соответственно). Показатель разницы в методах лечения -0,8% (95% ДИ: от -1,1 до -0,5) продемонстрировал преимущества исходной комбинированной терапии линаглиптином и метформином над монотерапией линаглиптином (р<0,0001).RxList.comЛинаглиптин обратимо связывается с ДПП-4 и т.о. повышает концентрацию гормонов инкретинов. Линаглиптин вызывает глюкозозависимое повышение секреции инсулина и снижение секреции глюкагона, что приводит к улучшению регуляции гомеостаза глюкозы. Линаглиптин селективно связывается с ДПП-4 и ингибирует этот фермент, но не влияет на активность ДПП-8 или ДПП-9 in vitro в концентрациях, приблизительно соответствующих терапевтическим.Электрофизиология сердцаВ рандомизированном исследовании с 4-компонентным перекрестным дизайном, плацебо- и активным контролем участвовали 36 здоровых добровольцев, принимавших линаглиптин в дозах 5 и 100 мг (в 20 раз выше рекомендуемой дозы), моксифлоксацин и плацебо. Удлинение интервала QTc, как при рекомендуемой дозе 5 мг, так и дозе 100 мг, не наблюдалось. Значения Cmax линаглиптина после его приема в дозе 100 мг были примерно в 38 раз выше, чем после приема 5 мг.ФармакокинетикаФармакокинетика линаглиптина была всесторонне изучена при применении у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом типа 2. У здоровых добровольцев после приема линаглиптина в дозе 5 мг он быстро всасывался, Tmax составляло 1,5 ч. Концентрация линаглиптина в плазме снижается как минимум двухфазно. Терминальный Т1/2 длительный, более 100 ч, что в основном обусловлено устойчивым связыванием линаглиптина с ферментом ДПП-4, однако т.к. связь обратимая, накопления линаглиптина не происходит. Эффективный Т1/2 после многократного приема линаглиптина в дозе 5 мг составляет »12 ч. В случае приема линаглиптина в дозе 5 мг 1 раз в день его устойчивые концентрации в плазме достигаются после 3-й дозы. Фармакокинетика линаглиптина у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом типа 2 была, в целом, аналогичной.RxList.comФармакокинетика линаглиптина оценивалась у здоровых людей и больных сахарным диабетом типа 2. После приема однократной дозы 5 мг здоровыми добровольцами, значение Tmax составляло »1,5 ч, значения AUC и Сmax — 139 нмоль·.ч/л и 8,9 нмоль/л соответственно.Концентрация линаглиптина в плазме снижалась по меньшей мере двухфазно, с длинным терминальным Т1/2 (>100 ч), в связи с насыщением связывания линаглиптина с ДПП-4. Длительная фаза элиминации не способствовала кумуляции линаглиптина. Эффективный Т1/2 кумуляции линаглиптина был определен после многократного приема в дозе 5 мг и составлял »12 ч. При приеме в дозе 5 мг в день Css линаглиптинав плазме достигалась после 3-й дозы, и значения Cmax и AUC в устойчивом состоянии возрастали в 1,3 раза. Внутрисубъектный и межсубъектный коэффициенты вариации для значений AUC линаглиптина были небольшими (12,6 и 28,5% соответственно). Значение AUC линаглиптина в плазме возрастало менее чем пропорционально дозе в диапазоне от 1 до 10 мг. Фармакокинетические параметры линаглиптина у здоровых людей и больных сахарным диабетом типа 2 являлись сходными.ВсасываниеАбсолютная биодоступность линаглиптина составляет »30%. Прием линаглиптина вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не оказывает клинически существенное влияние на фармакокинетику. В исследованиях in vitro показано, что линаглиптин является субстратом для Р-gp и изофермента CYP3A4. Ритонавир как потенциальный ингибитор Р-gp и изофермента CYP3A4 может вдвое увеличивать значение AUC. Рифампицин как потенциальный индуктор Р-gp и изофермента CYP3A4 может снижать значение AUC в период равновесного состояния фармакокинетики.RxList.comВсасываниеАбсолютная биодоступность линаглиптина составляет »30%. Прием пищи с высоким содержанием жира снижает значение Cmax на 15% и увеличвает AUC линаглиптина на 4%. этот эффект не является клинически значимым. Линаглиптин можно назначать с пищей или без.РаспределениеVd после однократного в/в введения линаглиптина в дозе 5 мг здоровым добровольцам составляет примерно 1110 л, что указывает на интенсивное распределение в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от его концентрации и составляет при концентрации 1 нмоль/л около 99%, а при концентрации >30 нмоль/л — 75–89%, что отражает насыщение связывания линаглиптина с ДПП-4 по мере увеличения его концентрации. При высокой концентрации, когда возникает полное насыщение ДПП-4, 70–80% линаглиптина связывается с другими белками плазмы (не с ДПП-4), а 30–20% линаглиптина находится в плазме в несвязанном состоянии.МетаболизмПриблизительно 5% линаглиптина выводится почками. Метаболизируется незначительная часть линаглиптина. Метаболизм играет второстепенную роль в выведении линаглиптина. Известен 1 основной метаболит линаглиптина, который не обладает фармакологической активностью.RxList.comМетаболизмПосле назначения внутрь бóльшая часть (»90%) линаглиптина выводится в неизменном виде, свидетельствуя, что метаболизм представляет незначительный способ выведения. Небольшая фракция абсорбировавшегося линаглиптина метаболизируется в фармакологически неактивный метаболит, равновесная экспозиции которого составляет около 13,3% от таковой линаглиптина.ВыведениеПреимущественный путь выведения — через кишечник. Через 4 дня после перорального применения меченного изотопом 14С линаглиптина у здоровых добровольцев выводилось примерно 85% дозы (через кишечник — 80% и почками — 5%) при Cl креатинина »70 мл/мин.RxList.comОсобые группы пациентовПочечная недостаточность. В открытом фармакокинетическом исследовании оценивали фармакокинетику линаглиптина в дозе 5 мг у пациентов мужского и женского пола с различной степенью ХПН. В исследование были включены 6 здоровых лиц с нормальной функцией почек (Cl креатинина &ge.80 мл/мин), 6 пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина от >50 до <80 мл/мин), 6 пациентов с умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина от >30 до <50 мл/мин), 10 пациентов с сахарным диабетом типа 2 и тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) и 11 пациентов с сахарным диабетом типа 2 и нормальной функцией почек. Cl креатинина определяли с помощью 24-часового измерения клиренса мочевого креатинина или оценивали на основе данных о концентрации сывороточного креатинина по формуле Кокрофта-Голта.Экспозиция линаглиптина в равновесном состоянии у больных с легкой степенью почечной недостаточности была сравнима с ее значением у здоровых людей.У пациентов с умеренным нарушением функции почек среднее значение экспозиции линаглиптина в равновесном состоянии повышалось (AUCt, ss на 71% и Cmax на 46%) в сравнении со значением у здоровых людей. Это повышение не было связано с пролонгированным Т1/2 и терминальным Т1/2 кумуляции или повышенным коэффициентомкумуляции. Выведение линаглиптина почками было <5% от назначенной дозы и не было связано со снижением функции почек.У пациентов с сахарным диабетом типа 2 и тяжелой почечной недостаточностью равновесная экспозиция линаглиптина была выше на »40%, чем у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и нормальной функцией почек (повышение значений AUCt, ss на 42% и Cmax на 35%). У обеих групп пациентов с диабетом типа 2 выведение линаглиптина почками было <7% от назначенной дозы.Эти данные были в дальнейшем подтверждены результатами популяционного фармакокинетического анализа.Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс A по Чайлд-Пью) в равновесном состоянии значения AUCt, ss и Cmax, ss линаглиптина были ниже на »25 и »36% соответственно, чем у здоровых лиц. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью) значения AUCss и Cmax, ss линаглиптина были ниже на »14 и »8% соответственно, чем у здоровых людей. Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) имели сопоставимое со здоровыми лицами значение AUC0–24, а значение Cmax было снижено на »23%. При снижении значений фармакокинетических параметров линаглиптина у пациентов с нарушением функции печени не наблюдалось уменьшение ингибирования ДПП-4 этим средством.ИМТ/вес. Коррекция дозы линаглиптина при изменениях значений ИМТ/вес не требуется. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, изменения показателей ИМТ/вес не оказывали клинически значимое влияние на фармакокинетику линаглиптина.Пол. Коррекция дозы линаглиптина в зависимости от половой принадлежности не требуется. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, половая принадлежность не оказывала клинически значимое влияние на фармакокинетику линаглиптина.Пожилые пациенты. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетику линаглиптина.Дети. Исследования фармакокинетики линаглиптина у детей не проводились.Расовая принадлежность. Коррекция дозы по признаку расовой принадлежности не требуется. Основываясь на имеющихся фармакокинетических исследованиях различных пациентов, в т.ч. принадлежащих к белой, негроидной и азиатской рассовым группам, а также латиноамериканцев, расовая принадлежность не имела клинически значимое влияние на фармакокинетику линаглиптина.ВзаимодействиеОценка взаимодействия in vitro. Линаглиптин проявляет себя в диапазоне от слабого до умеренного ингибитора изофермента CYP3A4, но не ингибирует другие изоферменты и не является индуктором изоферментов системы цитохрома Р450, включая CYP1A2, CYP2А6, CYP2span class=sokr title=вольт>В6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2Е1 и CYP4A11.Линаглиптин является субстратом P-gp и ингибирует в высоких концентрациях опосредованный P-gp транспорт дигоксина. На основании этих данных и результатов исследований взаимодействия линаглиптина in vivo, считается маловероятным, что линаглиптин в терапевтических концентрациях взаимодействует с другими субстратами P-gp.Оценка взаимодействия in vivo. Сильные индукторы изофермента CYP3A4 или Р-gp (например рифампицин) снижают экспозицию линаглиптина до субтерапевтической и, вероятно, неэффективной. Пациентам, которым необходимо применение таких ЛС, настоятельно рекомендуется подбор альтернативы линаглиптину. В исследованиях in vivo была показана низкая способность линаглиптина к взаимодействию с субстратами изоферментов CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp и транспортеров органических катионов. Коррекция дозы линаглиптина в этих случаях не требуется.Влияние других ЛС на системную экспозицию линаглиптина представлено ниже. Коррекция дозы линаглиптина при сочетанном применении с этими ЛС не требуется.При совместном применении метформина (850 мг 3 раза в день) и линаглиптина (10 мг 1 раз в день) значения AUC0–24 и Cmax линаглиптина возрастали на 20 и 3% соответственно.При совместном применении глибенкламида (1,75 мг однократно) и линаглиптина (5 мг 1 раз в день) значения AUC0–24 и Cmax линаглиптина возрастали на 2 и 1% соответственно.При сочетанном применении пиоглитазона (45 мг 1 раз в день) и линаглиптина (10 мг 1 раз в день) значения AUC0–24 и Cmax линаглиптина возрастали на 13 и 7% соответственно.При совместном применении ритонавира (200 мг 2 раза в день) и линаглиптина (5 мг однократно) значения AUC0–24 и Cmax линаглиптина возрастали на 101 и 196% соответственно.Эффективность линаглиптина может быть снижена при применении в комбинации с сильными индукторами изофермента CYP3A4 или Р-gp (например рифампицин). Настоятельно рекомендуется применение альтернативных методов лечения.При сочетанном применении рифампицина (600 мг 1 раз в день) и линаглиптина (5 мг 1 раз в день) значения AUC0–24 и Cmax линаглиптина снижались на 40 и 44% соответственно.Влияние линаглиптина на системную экспозицию других ЛС представлено ниже. Коррекция дозы этих ЛС при сочетанном применении с линаглиптином не требуется.При совместном применении метформина (850 мг 3 раза в день) и линаглиптина (10 мг 1 раз в день) значение AUC&tau. метформина возрастало на 1%, а значение Cmax — снижалось на 11%.При сочетанном применении глибенкламида (1,75 мг однократно) и линаглиптина (5 мг 1 раз в день) значения AUC0–24 и Cmax глибенкламида снижались на 14 и 14% соответственно.При совместном применении пиоглитазона (45 мг 1 раз в день) и линаглиптина (10 мг 1 раз в день) значения AUC0–24 и Cmax пиоглитазона снижались на 6 и 14% соответственно. значения AUC0–24 и Cmax M3-метаболита пиоглитазона снижались на 2 и 4% соответственно. значения AUC0–24 и Cmax M4-метаболита пиоглитазона возрастали на 4 и 5% соответственно.При сочетанном применении дигоксина (0,25 мг 1 раз в день) и линаглиптина (5 мг 1 раз в день) значение AUC0–24 дигоксина возрастало на 2%, а значение Cmax дигоксина снижалось на 6%.При совместном применении симвастатина (40 мг 1 раз в день) и линаглиптина (10 мг 1 раз в день) значения AUC0–24 и Cmax симвастатина возрастали на 34 и 10% соответственно. значения AUC0–24 и Cmax кислоты симвастатина — на 33 и 21% соответственно.При сочетанном применении варфарина (10 мг однократно) и линаглиптина (5 мг 1 раз в день) значения AUC0–24 и Cmax R- и S-варфарина практически не изменяются. значение AUC0–168 МНО1 снижалось на 7%, а значение Emax МНО1 возрастало на 4%. значения AUC0–168 ПВ1 и Emax ПВ1 возрастали на 3 и 15% соответственно.При совместном применении комбинации этинилэстрадиол + левоноргестрел (0,03 + 0,150 мг 1 раз в день) и линаглиптина (5 мг 1 раз в день) значения AUC0–24 и Cmax этинилэстрадиола возрастали на 1 и 8% соответственно, а значения AUC0–24 и Cmax левоногестрела — на 9 и 19% соответственно.1AUC=AUC0–168 и Cmax=Еmax для фармакодинамических конечных точек.