Фармакологическое действие
кальциймиметическое, снижающее уровень паратиреоидного гормонаФармакодинамикаКальцийчувствительные рецепторы, находящиеся на поверхности главных клеток паращитовидных желез, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Цинакальцет обладает кальциймиметическим действием, непосредственно снижающим концентрацию ПТГ, повышая чувствительность данного рецептора к внеклеточному кальцию. Снижение концентрации ПТГ сопровождается снижением содержания кальция в сыворотке крови.Снижение концентрации ПТГ коррелирует с концентрацией цинакальцета.После достижения равновесного состояния концентрация кальция в сыворотке остается на постоянном уровне в течение всего интервала между приемами.Вторичный гиперпаратиреозТри клинических исследования продолжительностью 6 мес (двойные слепые, плацебо-контролируемые) включали пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), находящихся на диализе, с неконтролируемой формой вторичного гиперпаратиреоза (1136 пациентов).Средние начальные показатели концентрации интактного ПТГ (иПТГ) в трех клинических исследованиях составляли 733 и 683 пг/мл (77,8 и 72,4 пмоль/л) в группах цинакальцета и плацебо соответственно, 66% пациентов принимали витамин D перед включением в исследование и более 90% пациентов принимали ЛС, связывающие фосфаты.У пациентов, получавших цинакальцет, отмечалось значительное снижение концентрации иПТГ, кальция и фосфора в сыворотке, кальций-фосфорного произведения (Са×Р) по сравнению с пациентами в группе плацебо, которые получали стандартную терапию. Снижение концентрации иПТГ и Са×Р поддерживалось на протяжении 12 мес терапии. Цинакальцет снижал концентрацию иПТГ, кальция и фосфора и Са×Р независимо от начальных значений концентрации иПТГ или Са×Р, режима диализа (перитонеальный диализ или гемодиализ), продолжительности диализа и от того, применялся или нет витамин D.Снижение концентрации ПТГ ассоциировалось с незначимым снижением концентрации маркеров костного метаболизма (специфическая костная ЩФ, N-телопептиды, обновление костной ткани и костный фиброз). При проведении ретроспективного анализа пула данных, собранных по итогам 6- и 12-месячных клинических исследований, с помощью метода Каплана-Мейера показатели костных переломов и паратиреоидэктомий были ниже в группе цинакальцета по сравнению с контрольной группой.Предварительные исследования у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) и вторичным гиперпаратиреозом, не находящихся на диализе, указывают на то, что цинакальцет снижает концентрацию ПТГ аналогичным образом как у пациентов с ТСПН и вторичным гиперпаратиреозом, находящихся на диализе. Однако для пациентов с почечной недостаточностью в предиализной стадии не были установлены эффективность, безопасность, оптимальные дозы и целевые значения терапии. Данные исследования показали, что у пациентов с ХБП, не находящихся на диализе и получающих цинакальцет, существует больший риск развития гипокальциемии по сравнению с пациентами, имеющими ТСПН, находящимися на диализе и получающими цинакальцет, что может быть обусловлено более низкой начальной концентрацией кальция и/или остаточной функцией почек.Первичный гиперпаратиреоз (ГПТ) и карцинома паращитовидных желез227 пациентов с первичным ГПТ или с карциномой паращитовидных желез участвовали в клиническом исследовании по применению цинакальцета. У пациентов с карциномой паращитовидных желез и с первичным ГПТ средняя концентрация кальция снижалась с 14,1 до 12,4 мг/дл (с 3,5 до 3,1 ммоль/л) и с 12,7 до 10,4 мг/дл (с 3,2 до 2,6 ммоль/л) соответственно. У пациентов с первичным ГПТ, включая пациентов с рецидивирующим первичным ГПТ после паратиреоидэктомии, цинакальцет нормализовал концентрацию кальция в сыворотке крови приблизительно у 80% пациентов и поддерживал данное значение на протяжении 4,5 лет. У значительного числа пациентов с первичным ГПТ, принимавших цинакальцет и соответствующих критериям для проведения паратиреоидэктомии на основании общей концентрации кальция в сыворотке крови >11,3 мг/дл (2,82 ммоль/л) и <12,5 мг/дл (3,12 ммоль/л), но не прошедших паратиреоидэктомию, достигалась общая концентрация кальция в сыворотке крови <10,3 мг/дл (2,57 ммоль/л) и снижение общей концентрации кальция в сыворотке на >1 мг/дл (0,25 ммоль/л) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (75,8% по сравнению с 0%, р <0,001 и 84,8% по сравнению с 5,9%, р <0,001 соответственно).ФармакокинетикаВсасывание. После перорального приема Сmax цинакальцета в плазме крови достигается примерно через 2–6 ч. Абсолютная биодоступность цинакальцета при приеме натощак, установленная на основании сравнения результатов различных исследований, составляет примерно 20–25%. При приеме цинакальцета вместе с пищей его биодоступность увеличивается примерно на 50–80%. Подобное повышение концентрации цинакальцета в плазме крови наблюдается независимо от содержания жира в пище. При дозах свыше 200 мг наблюдается насыщение абсорбции, вероятно, вследствие плохой растворимости.Распределение. Отмечается высокий Vd (приблизительно 1000 л), что указывает на обширное распределение. Цинакальцет примерно на 97% связывается с белками плазмы и распределяется в минимальном количестве в эритроцитах. После всасывания снижение концентрации цинакальцета происходит в 2 этапа с первоначальным T1/2 примерно 6 ч и окончательным — от 30 до 40 ч. Css цинакальцета достигается в течение 7 дней с минимальной кумуляцией. Фармакокинетические параметры цинакальцета не изменяются со временем.Метаболизм. Цинакальцет метаболизируется микросомальными ферментами печени, преимущественно CYP3A4 и CYP1A2 (роль CYP1A2 не была подтверждена клиническими методами). Основные циркулирующие метаболиты неактивны. Согласно данным исследований in vitro, цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6, однако при концентрациях, достигающихся в клинических условиях, цинакальцет не подавляет активность других ферментов CYP, в т.ч. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 и также не является индуктором CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4.Выведение. После введения здоровым добровольцам меченого радиоизотопным методом цинакальцета в дозе 75 мг он подвергается быстрому и значительному окислительному метаболизму с последующей конъюгацией. Выведение радиоактивности происходит в основном в результате выведения метаболитов почками — примерно 80% вводимой дозы выводится почками и 15% — через кишечник.Линейность. Увеличение AUC и Сmах цинакальцета происходит практически линейно в диапазоне доз от 30 до 180 мг 1 раз в сутки.Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия. Вскоре после приема цинакальцета концентрация ПТГ начинает снижаться, при этом максимальное снижение происходит примерно через 2–6 ч после приема, что соответствует Сmах цинакальцета. После этого концентрация цинакальцета начинает снижаться, а концентрация ПТГ увеличивается в течение 12 ч после приема, затем супрессия ПТГ остается примерно на одном и том же уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования 1 раз в сутки. Концентрация ПТГ в клинических исследованиях цинакальцета измерялась в конце интервала дозирования.Особые группы пациентовПожилые люди. В фармакокинетике цинакальцета не отмечены клинически значимые различия, связанные с возрастом пациентов.Почечная недостаточность. Фармакокинетический профиль цинакальцета при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени и при гемодиализе или перитонеальном диализе сопоставим с фармакокинетическим профилем цинакальцета у здоровых добровольцев.Печеночная недостаточность. Печеночная недостаточность легкой степени не оказывает заметное влияние на фармакокинетику цинакальцета. По сравнению с группой с нормальной функцией печени, средние показатели AUC цинакальцета были примерно в 2 раза выше в группе с нарушением функции печени средней степени и примерно в 4 раза выше при печеночной недостаточности тяжелой степени. Средний T1/2 цинакальцета у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени пролонгируется соответственно на 33 и 70%. Печеночная недостаточность не влияет на степень связывания цинакальцета с белками. Поскольку подбор доз проводится на основании параметров эффективности и безопасности, у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется проведение дополнительной коррекции дозы (см. «Меры предосторожности»).Пол. У женщин клиренс цинакальцета может быть ниже, чем у мужчин. Поскольку подбор доз проводится индивидуально, не требуется дополнительная коррекция дозы в зависимости от пола пациента.Дети. Фармакокинетика цинакальцета была изучена у 12 детей (6–17 лет) с ХБП, находящихся на диализе, после однократного перорального приема 15 мг. Средние значения AUC и Сmах составили 23,5 (диапазон от 7,22 до 77,2) нг·ч/мл и 7,26 (диапазон от 1,80 до 17,4) нг/мл соответственно и находились в пределах приблизительно 30% средних значений AUC и Сmах, наблюдавшихся в одном исследовании у здоровых взрослых после однократного перорального приема в дозе 30 мг — 33,6 (диапазон от 4,75 до 66,9) нг·ч/мл и 5,42 (диапазон от 1,41 до 12,7) нг/мл соответственно. Ввиду ограниченных данных у детей, не исключается потенциально более выраженная экспозиция определенной дозы цинакальцета у детей младшего возраста, с меньшей массой тела по сравнению с детьми старшего возраста. Фармакокинетика повторных доз у детей не изучалась.Курение. Клиренс цинакальцета выше у курильщиков, чем у некурящих. По всей видимости, это обусловлено индукцией метаболизма, проходящего при участии CYP1A2. Если пациент прекращает или начинает курить во время терапии, концентрация цинакальцета в плазме может измениться и потребоваться коррекция дозы.Доклинические исследования безопасности. В ходе доклинических исследований не был выявлен ни генотоксический, ни канцерогенный потенциал цинакальцета. Безопасный диапазон, по данным токсикологических исследований, является достаточно узким, поскольку в исследованиях на животных ограничивающим дозу фактором была гипокальциемия. Развитие катаракты и помутнение хрусталика наблюдались при проведении токсикологических и канцерогенных исследований на грызунах с многократным введением доз. Однако такие явления не наблюдались в исследованиях на собаках или обезьянах или в ходе клинических исследований, где проводился мониторинг в отношении образования катаракты. Известно, что у грызунов катаракта может возникать как следствие гипокальциемии.