Инструкция по применению
Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, маркированные с одной стороны гравировкой "L", с другой - "1000", на изломе ядро таблеток белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
Действующие вещества
Форма выпуска
Таблетки
Состав
В 1 таблетке 1000 мг содержится:
Действующее вещество:
Вспомогательные вещества:
- кросповидон 33 мг,
- повидон 28 мг,
- кремния диоксид коллоидный безводный 14 мг,
- магния стеарат 5 мг,
Пленочное покрытие:
- Опадрай® II White 85 F 18422 (спирт поливиниловый частично гидролизованный 40%, титана диоксид (Е 171) 25%, макрогол 4000 20,2%, тальк 14,8%) 32 мг.
Противоэпилептическое средство
Леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида) по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств. Механизм действия леветирацетама до конца не изучен но очевидно что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов.
Эксперименты in vitro и in vivo показали что леветирацетам не влияет на основные характеристики клеток и нормальную трансмиссию. В исследованиях in vitro показано что он влияет на внутринейрональную концентрацию ионов Са частично тормозя ток ионов кальция через каналы N-типа и уменьшая высвобождение кальция из внутринейрональных депо. Кроме того он частично восстанавливает токи через ГАМК и глицин-зависимые каналы. Один из предполагаемых механизмов основан на доказанном связывании с гликопротеином синаптических везикул SV 2 A содержащемся в сером веществе головного и спинного мозга. Считается что таким образом реализуется противосудорожный эффект который выражен в противодействии гиперсинхронизации нейронной активности.
Также леветирацетам воздействует на рецепторы ГАМК и глициновые рецепторы модулируя данные рецепторы через различные эндогенные агенты. Препарат не изменяет нормальную нейротрансмиссию однако подавляет эпилептиформные нейрональные вспышки индуцированные ГАМК-агонистом бикукулином и возбуждение глутаматных рецепторов. Активность препарата подтверждена в отношении как фокальных так и генерализованных эпилептических припадков (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция).
Фармакокинетика
Всасывание.
После приема внутрь леветирацетам хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Леветирацетам хорошо растворим в воде и обладает хорошей проникающей способностью. Всасывание происходит полностью и носит линейный характер благодаря чему концентрация в плазме крови может быть предсказана исходя из принятой дозы леветирацетама выраженной в мг/кг массы тела. Степень всасывания не зависит от дозы и времени приема пищи. Биодоступность составляет примерно 100%. Максимальная концентрация в плазме (Сmах) достигается через 13 ч после перорального приема леветирацетама в дозе 1000 мг и при однократном приеме составляет 31 мкг/мл после повторного приема (2 раза в сутки) - 43 мкг/мл. Равновесное состояние достигается через 2 суток при двукратном приеме препарата.
Фармакокинетика леветирацетама у детей носит линейный характер в интервале доз от 20 до 60 мг/кг/сут Сmах достигается через 05-1 ч.
Распределение.
Связывание леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы составляет менее 10%. Объем распределения (Vd) составляет примерно 05-07 л/кг.
Метаболизм.
Основным путем метаболизма (24% от принятой дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Образование первичного фармакологически неактивного метаболита (ucb L 057) происходит без участия цитохрома Р 450 печени. Леветирацетам не влияет на ферментативную активность гепатоцитов.
In vitro леветирацетам и его основной метаболит не ингибировали основные формы цитохрома Р 450 (CYP 3 A 4 2 А 6 2 С 9 2 С 19 2 D 6 2 Е 1 1 А 2) а также активность глюкуронил-трансферазы (UGT 1 A 1 UGT 1 A 6) и эпоксид-гидроксилазы. Не влиял на глюкуронирование вальпроевой кислоты in vitro.
Выведение.
Период полувыведения (Т 1/2) из плазмы крови взрослого человека составляет 7±1 ч и не зависит от способа введения и режима дозирования. Средняя величина общего клиренса составляет 096 мл/мин/кг. 95% препарата выводится почками. Почечный клиренс леветирацетама и его метаболита составляет 06 и 42 мл/мин/кг соответственно.
У пациентов пожилого возраста Т 1/2 увеличивается на 40% и составляет 10-11 ч, что связано с нарушением функции почек у этой категории людей.
У пациентов с нарушением функции почек клиренс леветирацетама и его первичного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется подбор дозы в зависимости от клиренса креатинина. В терминальной стадии почечной недостаточности у взрослых пациентов Т 1/2 составляет 25 ч в период между сеансами диализа и 31 ч во время диализа. В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51% леветирацетама.
У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени при сопутствующей почечной недостаточности клиренс леветирацетама снижается более чем на 50%. Т 1/2 у детей после однократного перорального введения препарата в дозе 20 мг/кг массы тела составляет 5-6 ч. Общий клиренс леветирацетама у детей примерно на 40% выше чем у взрослых и находится в прямой зависимости от массы тела.
Показания
- В качестве монотерапии (препарат первого выбора) при лечении парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков старше 16 лет с вновь диагностированной эпилепсией.
- В составе комплексной терапии при лечении парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 6 лет страдающих эпилепсией, миоклонических судорог у взрослых и подростков старше 12 лет страдающих ювенильной миоклонической эпилепсией, первично-генерализованных судорожных (тонико-клонических) припадков у взрослых и подростков старше 12 лет страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией.
Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения леветирацетама у беременных не проводилось поэтому препарат не следует назначать во время беременности за исключением случаев крайней необходимости. Необходимо соблюдать контрацепцию женщинам с сохраненным детородным потенциалом.
Физиологические изменения в организме женщины во время беременности могут влиять на концентрацию в плазме леветирацетама так же как и других противоэпилептических препаратов. Во время беременности отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме. Это снижение более выражено в третьем триместре (до 60% от базовой концентрации в период предшествующий беременности).
Лечение леветирацетамом беременных следует проводить под особым контролем. Перерывы в проведении противоэпилептической терапии могут привести к ухудшению течения заболевания что может нанести вред здоровью как матери так и плода.
Леветирацетам выделяется с грудным молоком поэтому грудное вскармливание при лечении препаратом противопоказано.
Меры предосторожности
- Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет),
- заболевания печени в стадии декомпенсации,
- почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 50 мл/мин),
- депрессия
- суицидальное поведение,
- одновременное применение с сульфаниламидами пробенецидом нестероидными противовоспалительными средствами метотрексатом.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Анализ значительного объема данных пострегистрационных исследований у беременных женщин, получавших монотерапию леветирацетамом (более 1800 женщин, среди которых более 1500 получали препарат в течение 1-го триместра беременности), не подтвердил увеличение риска тяжелых аномалий развития. Имеются только ограниченные данные о неврологическом развитии детей, чьи матери получали монотерапию леветирацетамом во время беременности. Тем не менее, текущие эпидемиологические исследования (с участием около 100 детей) не предполагают повышенного риска нарушения или задержек нервно-психического развития. Леветирацетам можно применять во время беременности, если после тщательной оценки его применение признается клинически необходимым. В этом случае рекомендуется применять минимальную эффективную дозу.
Физиологические изменения в организме женщины во время беременности могут влиять на концентрацию в плазме леветирацетама как и других противоэпилептических препаратов. Во время беременности отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме. Это снижение более выражено в третьем триместре (до 60% от базовой концентрации в течение третьего триместра). Лечение леветирацетамом беременных следует проводить под особым контролем.
Период грудного вскармливания
Леветирацетам выделяется с грудным молоком, поэтому грудное вскармливание при лечении препаратом не рекомендуется. Однако, если лечение леветирацетамом необходимо в период грудного вскармливания, соотношение риск/польза лечения должно быть тщательно взвешено относительно важности кормления.
Фертильность:
Женщины детородного возраста
Женщины детородного возраста должны получить консультацию специалиста. В случае, когда женщина планирует забеременеть, целесообразность применения леветирацетама следует рассмотреть повторно. Как и в случае применения других противоэпилептических препаратов, следует избегать внезапного прекращения приема леветирацетама, поскольку это может привести к эпилептическим припадкам, которые могут иметь серьезные последствия для женщины и нерожденного ребенка. По мере возможности, предпочтение следует отдавать монотерапии, потому что терапия несколькими противоэпилептическими препаратами, в сравнении с монотерапией, может быть связана с повышенным риском врожденных пороков развития.
Фертильность
В исследованиях на животных не обнаружено влияния на фертильность. Клинические данные влияния на фертильность отсутствуют, потенциальный риск для человека не известен.
Способ применения и дозы
Внутрь независимо от приема пищи запивая достаточным количеством жидкости. Суточную дозу препарата делят на два приема в одинаковой дозе.
Монотерапия
Взрослым и подросткам старше 16 лет лечение следует начинать с суточной дозы 500 мг разделенной на 2 приема (по 250 мг 2 раза в сутки). Через 2 недели доза может быть увеличена до начальной терапевтической - 1000 мг (по 500 мг 2 раза в сутки). Максимальная суточная доза составляет 3000 мг (по 1500 мг 2 раза в сутки).
В составе комплексной терапии
Детям старше 6 лет лечение следует начинать с суточной дозы 20 мг/кг массы тела разделенной на 2 приема (по 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки). Изменение дозы на 20 мг/кг массы тела может осуществляться каждые 2 недели до достижения рекомендуемой суточной дозы - 60 мг/кг массы тела (по 30 мг/кг массы тела 2 раза в сутки). При непереносимости рекомендуемой суточной дозы возможно ее снижение. Следует применять минимальную эффективную дозы. Врач должен назначить препарат в наиболее подходящей дозировке в зависимости от массы тела пациента и необходимой терапевтической дозы.
Детям с массой тела более 50 кг дозирование осуществляется по схеме приведенной для взрослых.
Взрослым и подросткам старше 16 лет с массой тела более 50 кг лечение следует начинать с суточной дозы 1000 мг разделенной на 2 приема (по 500 мг 2 раза в сутки). В зависимости от клинической реакции и переносимости препарата суточная доза может быть увеличена до максимальной - 3000 мг (по 1500 мг 2 раза в сутки). Изменение дозы на 500 мг 2 раза в сутки может осуществляться каждые 2-4 недели.
Поскольку леветирацетам выводится из организма почками при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью и пациентам пожилого возраста дозу следует корректировать в зависимости от величины клиренса креатинина (КК).
Клиренс креатинина для мужчин можно рассчитать исходя из концентрации сывороточного креатинина по следующей формуле:
КК (мл/мин)= (140 - возраст (годы)) х масса тела (кг)/ 72 x ККсыворот (мг/дл)
Клиренс креатинина для женщин можно рассчитать умножив полученное значение на коэффициент 085.
Почечная недостаточность
| КК (мл/мин/1,73 м2)
| Режим дозирования
|
---|
Норма
| >80
| от 500 до 1500 мг 2 раза в сутки
|
Легкая
| 50-79
| от 500 до 1000 мг 2 раза в сутки
|
Умеренная
| 30-49
| от 250 до 750 мг 2 раза в сутки
|
Тяжелая
| <30
| от 250 до 500 мг 2 раза в сутки
|
Терминальная стадия (пациенты, находящиеся на диализе *)
| ---
| от 500 до 1000 мг 2 раза в сутки
|
Побочные действия
Классификация ВОЗ частоты развития побочных эффектов:
- очень часто - ≥1/10 назначений (>10%)
- часто - от ≥1/100 до < 1/10 назначений (>1% и <10%)
- нечасто - от ≥1/1000 до <1/100 назначений (>01% и <1%)
- редко - от ≥1/10000 до <1/1000 назначений (>001% и <01%)
- очень редко - <1/10000 назначений (<001%)
Со стороны нервной системы и психики
Очень часто:
- сонливость
- головная боль
- астенический синдром.
Часто:
- судороги
- головокружение
- головная боль
- тремор
- нарушение равновесия
- возбуждение
- депрессия
- переменчивость настроения
- враждебность/агрессивность
- бессонница
- нервозность
- раздражительность
- расстройства личности
- нарушение мышления
- тревога
- вертиго.
Нечасто:
- атаксия
- амнезия
- снижение концентрации внимания
- ухудшение памяти
- попытки суицида
- суицидальные намерения
- психотические расстройства
- поведенческие расстройства
- галлюцинации
- спутанность сознания
- эмоциональная лабильность.
Редко:
- хореоатетоз
- дискинезия
- гиперкинезия
- суицид
- расстройство личности
- нарушение мышления.
Со стороны органов зрения
Нечасто:
- диплопия
- нарушение аккомодации.
Со стороны дыхательной системы
Часто:
Со стороны пищеварительной системы
Часто:
- абдоминальная боль
- диарея
- диспепсия
- тошнота
- рвота
- анорексия
- повышение массы тела.
Нечасто:
- панкреатит
- изменения функциональных печеночных проб.
Редко:
- печеночная недостаточность
- гепатит
- снижение массы тела.
Со стороны кожных покровов
Часто:
Нечасто:
- экзема
- зуд
- алопеция (в ряде случаев восстановление волосяного покрова наблюдалось после отмены препарата).
Редко:
- токсический эпидермальный некролиз
- Синдром Стивенса-Джонсона
- многоформная эритема.
Изменения лабораторных показателей
Нечасто:
- тромбоцитопения лейкопения.
Редко:
- нейтропения
- панцитопения (в некоторых случаях с угнетением функции костного мозга).
Прочие
- назофарингит
- миалгия
- мышечная слабость
- склонность к травмам.
У детей:
- рвота
- возбуждение
- переменчивость настроения
- эмоциональная лабильность
- агрессивность
- поведенческие расстройства
- летаргия.
Передозировка
Симптомы:
- сонливость
- ажитация
- агрессивность
- угнетение сознания
- угнетение дыхания
- кома.
Лечение:
В остром периоде - искусственный вызов рвоты и промывание желудка с последующим назначением активированного угля. Специфического антидота для леветирацетама нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (эффективность диализа для леветирацетама составляет 60% для его первичного метаболита - 74%).
Взаимодействие с другими препаратами
Препарат не взаимодействует с противоэпилептическими препаратами (фенитоин карбамазепин вальпроевая кислота фенобарбитал ламотриджин габапентин и прими дон).
Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиола и левоноргестрела).
Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина.
Дигоксин пероральные противозачаточные средства и варфарин не влияют на фармакокинетику леветирацетама.
При совместном приеме с топираматом выше вероятность развития анорексии.
Полнота всасывания леветирацетама не изменяется под воздействием пищи при этом скорость всасывания несколько снижается.
Данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем нет.
Клиренс леветирацетама был выше на 20% у детей принимающих противосудорожные средства - индукторы микросомального окисления в печени по сравнении с детьми их не принимающими. Снижение почечной секреции первичного метаболита наблюдалось при приеме пробенецида в дозе 500 мг 4 раза в день.
Если требуется прекратить прием препарата то отмену лечения рекомендуется осуществлять постепенно (уменьшая разовую дозу на 500 мг каждые 2-4 недели). У детей снижение дозы не должно превышать 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки каждые 2 недели.
Сопутствующие противоэпилептические лекарственные препараты (в период перевода пациентов на прием леветирацетама) желательно отменять постепенно.
Имеющиеся сведения о применении препарата у детей не свидетельствуют о каком-либо его отрицательном влиянии на развитие и половое созревание. Однако отдаленные последствия лечения на способность детей к обучению их интеллектуальное развитие рост функции эндокринных желез половое развитие и фертильность остаются неизвестными.
Пациентам с заболеваниями почек и декомпенсированными заболеваниями печени рекомендуется исследование функции почек перед началом лечения. При нарушении функции почек может потребоваться коррекция дозы.
В связи с имеющимися сообщениями о случаях суицида суицидальных намерений и попыток суицида при лечении леветирацетамом следует предупреждать пациентов о необходимости немедленно сообщать лечащему врачу о появлении любых симптомов депрессии или суицидальных намерений.
Влияние на способность управлять трансп. Ср. И мех. :
Влияние препарата леветирацетама на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами специально не изучалось. Тем не менее в силу различной индивидуальной чувствительности к препарату со стороны центральной нервной системы в период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °С, в защищенном от света месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Отпуск по рецепту
Да
Источники
- Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);
- Государственный реестр лекарственных средств;
- Официальная инструкция от производителя.