Фармакологическое действие
гиполипидемическое, ингибирующее ГМГ-КоА-редуктазуФармакодинамикаПитавастатин — конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, катализирующего начальную стадию синтеза холестерина (ХС) — образование мевалоновой кислоты из ГМГ-КоА. Поскольку превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту представляет собой начальную стадию синтеза холестерина, то применение питавастатина не вызывает накопление в организме потенциально токсичных стеролов. ГМГ-КоА легко метаболизируется до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах синтеза в организме. Клинические исследования показали эффективность питавастатина в отношении снижения концентрации общего холестерина (ОХС) в плазме крови, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, триглицеридов (ТГ) и аполипопротеина В (Аро-В), а также повышения концентрации ХС ЛПВП и аполипопротеина А1 (Apo-A1).Реакция на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (откорректированное среднее значение процентного изменения по сравнению с исходным уровнем)Данные представлены следующим образом: доза (или плацебо). количество пациентов (N). ХС ЛПНП. ОХС1. ХС ЛПВП. ТГ. Аро-В. Аро-А1.Плацебо: 51. -4. -1,3. 2,5.-2,1. 0,3. 3,2.1 мг: 52. -33,3. -22,8. 9,4. -14,8. -24,1. 8,5.2 мг: 49. -38,2. -26,1. 9. -17,4. -30,4. 5,6.4 мг: 50.-46,5. -32,5. 8,3. -21,2. -36,1. 4,7.1 Неотрректированное.В контролируемых клинических исследованиях с участием 1687 пациентов с первичной гиперхолестеринемией и комбинированной (смешанной) дислипидемией, включая 1239 пациентов, получавших терапевтические дозы (средняя исходная концентрация ХС ЛПНП около 4,8 ммоль/л), питавастатин достоверно снижал концентрацию ХС ЛПНП, ОХС, ХС не-ЛПВП, ТГ и Аро-В и повышал концентрацию ХС ЛПBП и Аро-А1. Уменьшались соотношения ОХС/ХС ЛПВП и Аро-В/Аро-А1. Концентрация ХС ЛПНП снижалась на 38–39% при применении питавастатина в дозе 2 мг и на 44–45% — в дозе 4 мг. Большинство пациентов, получавших дозу 2 мг, достигли целевого показателя ХС ЛПНП по рекомендациям Европейского общества атеросклероза (EAS) (<3 ммоль/л).RxList.comВ рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом параллельном исследовании в 4 группах с активным контролем (моксифлоксацин) у 174 здоровых участников прием питавастатина в суточных дозах до 16 мг (в 4 раза превышает суточную МРДЧ) не был ассоциирован с клинически значимым удлинением интервала QTc или замедлением сердечного ритма.ФармакокинетикаВсасывание. Питавастатин быстро всасывается в верхних отделах ЖКТ, Сmах в плазме крови достигается в течение 1 ч после приема. Прием пищи не влияет на абсорбцию. Сmах питавастатина в плазме крови снижается на 43% при совместном приеме с жирной пищей, но AUC остается неизменной. Неизмененный питавастатин подвергается энтерогепатической циркуляции и хорошо абсорбируется из тощей и подвздошной кишки. Абсолютная биодоступность питавастатина 51%.RxList.comАбсорбция. После приема внутрь Сmax питавастатина в плазме достигается примерно в течение 1 ч. Как Сmax, так и AUC0–inf увеличиваются примерно пропорционально дозе при однократных дозах питавастатина от 1 до 24 мг 1 раз в день. Абсолютная биодоступность питавастатина в виде перорального раствора составляет 51%. При приеме пищи с высоким содержанием жира (50% жирности) Сmax питавастатина уменьшается на 43%, но AUC существенным образом не снижается. Сmax и AUC питавастатина не различаются после вечернего или утреннего приема ЛС. У здоровых добровольцев, получавших 4 мг питавастатина, процентное изменение от исходного ХС ЛПНП после вечерней дозы было немного больше, чем после утренней дозы. Питавастатин абсорбируется в тонком кишечнике и очень мало в толстом кишечнике.Распределение. Питавастатин более чем на 99% связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином. Средний Vd — 133 л. Питавастатин активно проникает в гепатоциты при помощи транспортных белков OATP1B1 и ОАТР1В3. AUC варьирует в пределах 4-кратного увеличения от минимального до максимального значения. Питавастатин не является субстратом для P-gp.RxList.comРаспределение. Более 99% питавастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином. Средний Vd — примерно 148 л. Ассоциация питавастатина и/или его метаболитов с клетками крови минимальна. Метаболизм. В плазме содержится в основном неизмененный питавастатин. Основным метаболитом является неактивный лактон, который образуется из конъюгата питавастатин-глюкуронида эфирного типа с участием УДФ-ГТ (UGT1A3 и 2В7). Цитохром Р450 влияет на метаболизм питавастатина минимально. Изофермент CYP2C9 (и в меньшей степени изофермент CYP2C8) участвуют в метаболизме питавастатина до второстепенных метаболитов.Выведение. Питавастатин в неизмененном виде быстро выводится из печени с желчью, но подвергается кишечно-печеночной рециркуляции, обеспечивающей его длительный эффект. Менее 5% питавастатина выводится почками. T1/2 из плазмы варьирует от 5,7 ч (однократный прием) до 8,9 ч (в равновесном состоянии), среднее значение клиренса — 43,4 л/ч после однократного приема внутрь.RxList.comВыведение. При пероральном приеме однократной дозы 32 мг 14С-питавастатина в среднем 15% радиоактивности выводится с мочой, в то время как в среднем 79% дозы выводится с фекалиями в течение 7 дней. T1/2 составляет около 12 ч.Фармакокинетика у различных групп пациентовПожилые пациенты. В клинических исследованиях фармакокинетики питавастатина было показано, что у пожилых пациентов старше 65 лет AUC питавастатина была в 1,3 раза выше. Это не повлияло на эффективность или безопасность.RxList.comПожилые пациенты. В фармакокинетическом исследовании у здоровых молодых и пожилых (&ge.65 лет) добровольцев было показано, что Сmax и AUC питавастатина были на 10 и 30% соответственно выше у добровольцев пожилого возраста. Это не влияло на эффективность или безопасность питавастатина в клинических исследованиях.Печеночная недостаточность. У пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс А по классификации Чайлд-Пью) AUC была в 1,6 раза выше, чем у здоровых добровольцев, в то время как у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) AUC была в 3,9 раза выше. При выраженном нарушении функции печени применение питавастатина противопоказано.RxList.comПеченочная недостаточность. Сравнение параметров питавастатина проводили у здоровых добровольцев и пациентов с различной степенью печеночной недостаточности. Соотношение Сmax питавастатина у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев составило 2,7. Соотношение AUCinf питавастатина у пациентов с умеренным нарушением функции печени и здоровых добровольцев составило 3,8. Соотношение Сmax питавастатина у пациентов с легкими нарушениями функции печени и здоровых добровольцев было 1,6. Средние значения T1/2 питавастатина при умеренной печеночной недостаточности, печеночной недостаточности легкой степени и у здоровых пациентов были 15, 10 и 8 ч соответственно.Почечная недостаточность. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью и находящихся на гемодиализе отмечалось увеличение AUC в 1,8 и 1,7 раза соответственно.RxList.comПочечная недостаточность. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м2) и терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, AUC0–inf питавастатина на 102 и 86% выше, соответственно, чем те же параметры у здоровых добровольцев, в то время как Cmax питавастатина соответственно на 60 и 40% выше, чем у здоровых добровольцев. Пациентам проводили гемодиализ непосредственно перед приемом питавастатина, и они не подвергались процедуре гемодиализа во время исследования фармакокинетики. Пациенты, у которых проводился гемодиализ, имели 33 и 36% увеличение несвязанной фракции питавастатина по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с умеренными нарушениями функции почек соответственно.В другом фармакокинетическом исследовании у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ 15–29 мл/мин/1,73 м2), не получающих гемодиализ, прием однократной дозы питавастатина 4 мг приводил к повышению AUC0–inf и Cmax на 36 и 18% соответственно по сравнению с теми же параметрами у здоровых добровольцев. Как для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, так и для здоровых добровольцев, средний процент несвязанной с белком фракции питавастатина был примерно 0,6%.Эффект нарушения функции почек легкой степени на экспозицию питавастатина не изучали.Половые различия. Отмечено увеличение AUC у женщин по сравнению с мужчинами в 1,6 раза в исследовании здоровых добровольцев, что никак не сказывалось на эффективности и безопасности питавастатина.RxList.comПол. В фармакокинетическом исследовании у здоровых добровольцев мужского и женского пола показано, что Сmax и AUC питавастатина были на 60 и 54% выше соответственно у женщин. В клинических исследованиях это не оказывало влияние на эффективность или безопасность питавастатина у женщин.Расовая принадлежность. По результатам фармакокинетического анализа данных, полученных у здоровых добровольцев разной расовой принадлежности, такие факторы, как пол и возраст, не влияли на фармакокинетику питавастатина.RxList.comРаса. В фармакокинетических исследованиях Сmax и AUC питавастатина были на 21 и 5% ниже соответственно у здоровых добровольцев-афроамериканцев по сравнению с теми же параметрами у здоровых добровольцев-европеоидов. Сравнение фармакокинетики у добровольцев-европеоидов и добровольцев из Японии не выявило существенных различий в показателях Сmax и AUC.Лекарственное взаимодействиеОсновным путем метаболизма питавастатина является глюкуронирование с участием УДФ-ГТ печени с последующим образованием лактона питавастатина. Цитохром Р450 принимает только минимальное участие в метаболизме.Влияние совместно применяемых веществ на системную экспозицию питавастатинаРядом с названием совместно применяемого ЛС указан режим дозирования, затем изменение AUC1 питавастатина, затем изменение Cmax1 питавастатина.Циклоспорин: питавастатин 2 мг 1 раз в день в течение 6 дней + циклоспорин 2 мг/кг на 6-й день. увеличение AUC в 4,6 раза2. Cmax — в 6,6 раза2.Эритромицин: питавастатин 4 мг однократная доза на 4-й день + эритромицин 500 мг 4 раза в день ежедневно в течение 6 дней. увеличение AUC в 2,8 раза2. Cmax — в 3,6 раза2.Рифампицин: питавастатин 4 мг 1 раз в день + рифампицин 600 мг 1 раз в день в течение 5 дней. увеличение AUC на 29%. Cmax — в 2 раза.Атазанавир: питавастатин 4 мг 1 раз в день + атазанавир 300 мг ежедневно в течение 5 дней. увеличение AUC на 31%. Cmax — на 60%.Дарунавир/ритонавир: питавастатин 4 мг 1 раз в день в 1–5-й дни и 12–16-й дни + дарунавир/ритонавир 800 мг/100 мг 1 раз в день с 6-го по 16-й дни. уменьшение AUC на 26%. уменьшение Cmax на 4%.Лопинавир/ритонавир: питавастатин 4 мг 1 раз в день в 1–5-й и 20–24-й дни + лопинавир/ритонавир 400 мг/100 мг 2 раза в день с 9-го по 24-й дни. уменьшение AUC на 20%. Cmax — на 4%.Гемфиброзил: питавастатин 4 мг 1 раз в день + гемфиброзил 600 мг 2 раза в день в течение 7 дней. увеличение AUC на 45%. Cmax — на 31%.Фенофибрат: питавастатин 4 мг 1 раз в день + фенофибрат 160 мг 1 раз в день в течение 7 дней. увеличение AUC на 18%. Cmax — на 11%.Эзетимиб: питавастатин 2 мг 1 раз в день + эзетимиб 10 мг в течение 7 дней. уменьшение AUC на 2%. Cmax — на 0,2%.Эналаприл: питавастатин 4 мг 1 раз в день + эналаприл 20 мг в день в течение 5 дней. увеличение AUC на 6%. уменьшение Cmax на 7%.Дигоксин: питавастатин 4 мг 1 раз в день + дигоксин 0,25 мг в течение 7 дней. увеличение AUC на 4%. уменьшение Cmax на 9%.Дилтиазем пролонгированного действия: питавастатин 4 мг 1 раз в день в 1–5-й и 11–15-й дни и дилтиазем пролонгированного действия 240 мг в 6–15-й дни. увеличение AUC на 10%. Cmax — на 15%.Грейпфрутовый сок: питавастатин однократная доза 2 мг на 3-й день + грейпфрутовый сок в течение 4 дней. увеличение AUC на 15%. уменьшение Cmax на 12%.Итраконазол: питавастатин однократная доза 4 мг на 4-й день + итраконазол 200 мг ежедневно в течение 5 дней. уменьшение AUC на 23%. Cmax — на 22%.1 Представленные данные обозначают х-кратные изменения и представляют собой соотношение оцениваемого параметра при совместном применении и применении только одного питавастатина (т.е. однократное = без изменений). Данные представлены как процент изменений, отображающий процентную разницу по отношению к питавастатину одному (т.е. 0% = отсутствие изменений).2 Cчитается клинически значимым.Влияние питавастатина на системную экспозицию других ЛС при их совместном примененииРядом с названием совместно применяемого ЛС указан режим дозирования, затем изменение AUC1 другого ЛС, затем изменение Cmax1 другого ЛС.Атазанавир: питавастатин 4 мг 1 раз в день + атазанавир 300 мг ежедневно в течение 5 дней. увеличение AUC на 6%. Cmax — на 13%.Дарунавир: питавастатин 4 мг 1 раз в день в 1–5-й и 12–16-й дни + дарунавир/ритонавир 800 мг/100 мг 1 раз в день в 6–16-й дни. увеличение AUC на 3%. Cmax — на 6%.Лопинавир: питавастатин 4 мг 1 раз в день в 1–5-й и 20–24-й дни + лопинавир/ритонавир 400 мг/100 мг 2 раза в день в 9–24-й дни. уменьшение AUC на 9%. уменьшение Cmax на 7%.Ритонавир: питавастатин 4 мг 1 раз в день в 1–5-й и 20–24-й дни + лопинавир/ритонавир 400 мг/100 мг 2 раза в день в 9–24-й дни. уменьшение AUC на 11%. Cmax — на 11%.Ритонавир: питавастатин 4 мг 1 раз в день в 1–5-й и 12–16-й дни + дарунавир/ритонавир 800 мг/100 мг 1 раз в день в 6–16-й дни. увеличение AUC на 8%. Cmax — на 2%.Эналаприл: питавастатин 4 мг 1 раз в день + эналаприл 20 мг в день в течение 5 дней. увеличение AUC эналаприла на 12% и уменьшение AUC эналаприлата на 1%. увеличение Cmax эналаприла на 1% и уменьшение Cmax эналаприлата на 1%.Варфарин в индивидуальной дозировке (2–7 мг) в течение 8 дней + питавастатин 4 мг 1 раз в день в течение 9 дней. увеличение AUC R-варфарина на 7% и S-варфарина на 6%. увеличение Cmax R-варфарина на 6% и S-варфарина на 3%.Эзетимиб: питавастатин 2 мг 1 раз в день + эзетимиб 10 мг в течение 7 дней. увеличение AUC на 9%. Cmax — на 2%.Дигоксин: питавастатин 4 мг 1 раз в день + дигоксин 0,25 мг в течение 7 дней. уменьшение AUC на 3%. Cmax — на 4%.Дилтиазем пролонгированного действия: питавастатин 4 мг 1 раз в день в дни 1–5-й и 11–15-й и дилтиазем пролонгированного действия 240 мг в 6–15-й дни. уменьшение AUC на 2%. Cmax — на 7%.Рифампицин: питавастатин 4 мг 1 раз в день + рифампицин 600 мг 1 раз в день в течение 5 дней. уменьшение AUC на 15%. Cmax — на 18%.1 Данные обозначают процент изменения и представляют собой различие в оцениваемом параметре при совместном применении и применении только одного питавастатина (т.е. однократное = без изменений). Данные представлены как процент изменений, отображающий процентную разницу по отношению к питавастатину одному (т.е. 0% = отсутствие изменений).