Фармакологическое действие
улучшающее функциональное состояние сердечно-сосудистой системыМеханизм действияДействие комплекса валсартан + сакубитрил опосредовано новым механизмом, а именно одновременным подавлением активности неприлизина (нейтральной эндопептидазы (neutral endopeptidase, NEP) веществом LBQ657 (активный метаболит сакубитрила) и блокадой рецепторов к ангиотензину II 1-го типа (AT1) валсартаном, являющимся антагонистом рецепторов ангиотензина II (АРА II). Взаимодополняющие благоприятные эффекты сакубитрила и валсартана на состояние ССС и почек у пациентов с сердечной недостаточностью обусловлены увеличением количества пептидов, расщепляемых неприлизином (таких как натрийуретические пептиды (НП), что опосредовано действием LBQ657, одновременно происходит подавление валсартаном негативных эффектов ангиотензина II. НП активируют мембраносвязанные рецепторы, сопряженные с гуанилатциклазой, что приводит к повышению концентрации цГМФ, вызывающего симптомы вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение СКФ и почечного кровотока, подавление высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также антигипертрофическое и антифибротическое действие. Валсартан, избирательно блокируя AT1-рецепторы, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на ССС и почки, а также блокирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию РААС, которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также последующую перестройку ССС, усугубляющую нарушения ее функционирования.ФармакодинамикаФармакодинамические эффекты сакубитрила и валсартана, входящих в состав препарата, оценивали после его однократного и многократного применения у здоровых добровольцев, а также у пациентов с ХСН. Отмечающиеся эффекты соответствовали механизму действия комплекса действующих веществ, состоящему в одновременном подавлении неприлизина и блокаде РААС. В семидневном исследовании у пациентов со сниженной ФВЛЖ, в котором валсартан применяли в качестве контроля, применение комплекса сакубитрил + валсартан приводило к статистически значимому кратковременному увеличению натрийуреза, увеличению концентрации цГМФ в моче и снижению концентрации предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном). В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВЛЖ применение комплекса сакубитрил + валсартан вызывало статистически значимое увеличение концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение плазменных концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 (по сравнению с исходным состоянием). Кроме того, применение комплекса сакубитрил + валсартан блокирует AT1-рецепторы, на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови. В другом исследовании комплекс сакубитрил + валсартан вызывал более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. В то время как BNP является субстратом неприлизина, NT-proBNP таковым не является. Поэтому NT-proBNP, в отличие от BNP, можно использовать в качестве биомаркера при мониторинге пациентов с сердечной недостаточностью, получающих комплекс сакубитрил + валсартан.В исследовании с подробным изучением интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола применение комплекса сакубитрил + валсартан однократно в дозах 400 мг и 1200 мг не оказывало эффекта на реполяризацию сердца.RxList.comУдлинение интервала QT. В клиническом исследовании с подробным изучением интервала QTcу здоровых добровольцев мужского пола однократные дозы 194 мг сакубитрила + 206 мг валсартана и 583 мг сакубитрила + 617 мг валсартана не оказывали эффекта на реполяризацию сердца.Неприлизин — один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-&beta. (А&beta.) головного мозга и спинномозговой жидкости (СМЖ). На фоне применения комплекса сакубитрил + валсартан в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед у здоровых добровольцев концентрации А&beta.1–38 в СМЖ увеличивались. при этом концентрации А&beta.1–40 и 1–42 в СМЖ никак не менялись. Клиническое значение этого факта неизвестно.RxList.comАмилоид-&beta.. Неприлизин является одним из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-&beta. (А&beta.) головного мозга и СМЖ. Применение 194 мг сакубитрила + 206 мг валсартана 1 раз в день в течение 2 нед у здоровых добровольцев было ассоциировано с увеличением в CМЖ A&beta.1–38 по сравнению с плацебо, при этом измененияконцентраций A&beta.1–40 или A&beta.1–42 в СМЖ отмечено не было. Клиническая значимость этого факта неизвестна. В клиническом исследовании применение комплекса сакубитрил + валсартан у пациентов с ХСН статистически достоверно снижало риск летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с острой сердечной недостаточностью (21,8% в группе исследуемого ЛС против 26,5% в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с острой сердечной недостаточностью составляло 4,7% (3,1% для риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии и 2,8% для первичной госпитализации в связи с острой сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составляло 20%. Эффект отмечен на ранних этапах применения препарата и сохранялся на протяжении всего периода исследования. Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента. Частота случаев внезапной смерти, которые составляли 45% всех летальных исходов по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 20% по сравнению с группой эналаприла (отношение рисков (hazard ratio, HR) 0,8. р=0,0082). Частота случаев развития недостаточности сократительной функции сердца, которая являлась причиной летального исхода в 26% случаев по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 21% по сравнению с таковым показателем в группе эналаприла (HR 0,79. р=0,0338).ФармакокинетикаВсасываниеПосле приема внутрь комплекс сакубитрил + валсартан распадается на сакубитрил, который затем метаболизируется с образованием метаболита LBQ657, и валсартан. концентрации названных веществ в плазме крови достигают максимума через 0,5. 3 и 1,5 ч соответственно. Абсолютная биодоступность сакубитрила и валсартана после приема внутрь составляет &ge.60 и 23% соответственно.В случае приема комплекса сакубитрил + валсартан дважды в сутки равновесные концентрации сакубитрила, LBQ657 и валсартана достигаются через 3 дня. Статистически значимое накопление сакубитрила и валсартана в равновесном состоянии не отмечается. в то же время накопление LBQ657 превышает концентрацию при однократном применении в 1,6 раза. Применение комплекса сакубитрил + валсартан одновременно с приемом пищи не оказывало клинически значимое влияние на показатели системного воздействия сакубитрила, LBQ657 и валсартана. Снижение экспозиции валсартана в случае применения комплекса сакубитрил + валсартан одновременно с приемом пищи не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта. Применение комплекса сакубитрил + валсартан не зависит от времени приема пищи.РаспределениеКомплекс сакубитрила и валсартана в значительной степени связан с белками плазмы крови (94–97%). Сравнение экспозиций в плазме крови и СМЖ показывает, что LBQ657 в небольшой степени проникает через ГЭБ (0,28%). Кажущийся Vd комплекса сакубитрила и валсартана составляет от 107,8 до 157,4 л.RxList.comРаспределениеСакубитрил, LBQ657 и валсартан хорошо связываются с белками плазмы (от 94 до 97%). Основываясь на сравнении экспозиций в плазме крови и СМЖ показано, что LBQ657 в небольшой степени проникает через ГЭБ (0,28%). Средние кажущиеся Vd валсартана и сакубитрила составляют 75 и 103 л соответственно.МетаболизмСакубитрил под действием ферментов быстро превращается в метаболит LBQ657, который далее существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной степени, в виде метаболитов обнаруживается лишь около 20% от введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (<10%) обнаруживался гидроксильный метаболит. Поскольку и сакубитрил, и валсартан в минимальной степени метаболизируются при участии изоферментов цитохрома CYP450, изменение их фармакокинетики в случае одновременного применения средств, влияющих на изоферменты CYP450, представляется маловероятным.ВыведениеПосле приема внутрь 52–68% сакубитрила (главным образом в виде LBQ657) и »13% валсартана и его метаболитов выводятся почками. 37–48% сакубитрила (главным образом в виде LBQ657) и 86% валсартана и его метаболитов выводятся через кишечник. Сакубитрил, LBQ657 и валсартан выводятся из плазмы крови со средними Т1/2, составляющими приблизительно 1,43. 11,48 и 9,9 ч соответственно.Линейность/нелинейностьВ изученном диапазоне доз комплекса сакубитрил + валсартан (50–400 мг) фармакокинетические параметры сакубитрила, LBQ657 и валсартана изменяются пропорционально дозе.RxList.comЛинейность/нелинейностьФармакокинетика сакубитрила, LBQ657 и валсартана была линейной в изученном диапазоне доз (от 24 мг сакубитрила + 26 мг валсартана до 194 мг сакубитрила + 206 мг валсартана).Фармакокинетика в особых клинических случаяхПациенты старше 65 лет. Экспозиции LBQ657 и валсартана у данной категории пациентов выше на 42 и 30% соответственно, чем у пациентов более молодого возраста. Подобные различия не связаны с клинически значимыми эффектами, поэтому корректировать дозу не требуется.Пациенты моложе 18 лет. Комплекс сакубитрил + валсартан у данной категории пациентов не изучали.Нарушение функции почек. Для LBQ657 наблюдалась корреляция между функцией почек и AUC, для валсартана такой корреляции не наблюдалось. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени (расчетная СКФ (рСКФ) >30 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела до <60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) AUC для LBQ657 была в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) AUC для LBQ657 увеличивалась в 2,7 раза. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени корректировать дозу не требуется. Данных о применении у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени недостаточно, при применении комплекса сакубитрила и валсартана у данной категории пациентов рекомендуется соблюдать осторожность.Данных по применению комплекса сакубитрил +валсартан у пациентов, находящихся на гемодиализе, нет. Однако и LBQ657, и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы крови, поэтому их эффективное удаление из крови при гемодиализе маловероятно.Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1,5 и 3,4 раза соответственно. Экспозиция LBQ657 — в 1,5 и 1,9 раза, а валсартана — в 1,2 и 2,1 раза (в сравнении со здоровыми добровольцами). У пациентов с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью), включая пациентов с обструкцией желчных путей, дозу комплекса сакубитрил +валсартан корректировать не требуется. Не проводилось изучение применения комплекса сакубитрил + валсартан у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (не рекомендован для данной категории пациентов).Этническая принадлежность. Фармакокинетика комплекса сакубитрил +валсартан у пациентов из разных расовых и этнических групп существенно не различается.Пол. Фармакокинетика комплекса сакубитрил +валсартан (сакубитрил, LBQ657 и валсартан) у мужчин и женщин существенно не различается.