Фармакологическое действие
антигонадотропноеГнРГ стимулирует синтез и секрецию лютеинизирующего ифолликулостимулирующего гормонов клетками-гонадотрофами аденогипофиза. Благодаря положительнойэстрадиоловой (E2) обратной связи в середине цикла высвобождение ГнРГ усиливается, приводяк подъему уровня ЛГ, который инициирует ряд процессов, включая овуляцию в доминантном фолликуле,возобновление мейоза в ооцитах, последующее повышение уровня прогестерона и лютеинизацию.Цетрореликса ацетат конкурирует с естественным ГнРГ за связывание смембранными рецепторами клеток гипофиза, контролируя таким образом высвобождение ЛГ и ФСГдозозависимым образом. При введении дозы 3 мг подавление секреции ЛГ начинается примерно через 1 ч,при введении 0,25 мг — через 2 ч, супрессия ЛГ поддерживается постоянной терапией.Продолжительность действия цетрореликса зависит от вводимой дозы: после однократного введения 3 мгдействие продолжается в течение не менее 4 дней, для поддерживающего эффекта необходимо введение по0,25 мг каждые 24 ч. Цетрореликса ацетат оказывает более выраженный супрессивный эффект на ЛГ, чемна ФСГ. Начального высвобождения эндогенных гонадотропинов не происходит, что согласуется сантагонистическим эффектом.Действие цетрореликса ацетата на секрецию ЛГ и ФСГ обратимо послепрекращения лечения. Уровень ФСГ не изменяется при использовании цетрореликса в диапазоне доз,применяемых для контролируемой стимуляции яичников.Во время гормонального лечения с целью стимуляции яичников преждевременнаяовуляция может привести к появлению яйцеклеток, не пригодных для оплодотворения. Цетрореликсдозозависимо задерживает подъем уровня ЛГ и, следовательно, нежелательную преждевременнуюовуляцию.ФармакокинетикаБыстро всасывается после п/к введения, Cmax в плазме достигаетсяпримерно в течение 1–2 ч после введения. Абсолютная биодоступность при п/к введении здоровымженщинам — 85%, связывание с белками плазмы (in vitro) — 86%.Фармакокинетические параметры у здоровых женщин после п/к введения 3 мгоднократно, 0,25 мг однократно и 0,25 мг многократно (в течение 14 дней) соответственно: Сmax — 28,5 (22,5–36,2). 4,97 (4,17–5,92) и 6,42 (5,18–7,96) нг/мл. Тmax — 1,5 (0,5–2) ч. 1,0 (0,5–1,5) ч и 1,0 (0,5–2) ч. Т1/2 — 62,8 (38,2–108) ч. 5,0 (2,4–48,8) ч и 20,6 (4,1–179,3) ч. AUC — 536 (451–636) нг·.ч/мл. 31,4 (23,4–42,0) нг·.ч/мл и 44,5 (36,7–54,2) нг·ч/мл. Приоднократном введении 3 мг объем распределения — 1,16 л/кг, общий плазменный клиренс — 1,28 мл/мин·.кг. В день забора ооцита у пациенток, получавших терапию, направленную наконтролируемую стимуляцию яичников, концентрация цетрореликса была примерно одинаковой вфолликулярной жидкости и плазме. При последующем п/к введении 0,25 и 3 мг плазменная концентрацияцетрореликса была ниже или на уровне нижней границы на день забора ооцита и переноса эмбриона.Расщепляется пептидазами, основной метаболит — (1–4)-пептид.После п/к введения 10 мг мужчинам и женщинам цетрореликс и незначительное количество пептидов (1–9), (1–7), (1–6) и (1–4) обнаруживаются в желчи через 24 ч. В исследованиях invitro цетрореликс был устойчив в I и II фазах метаболизма.После п/к введения 10 мг цетрореликса мужчинам и женщинам тольконеизмененный цетрореликс обнаруживается в моче. Через 24 ч цетрореликс и незначительное количествопептидов (1–9), (1–7), (1–6) и (1–4) обнаруживаются в желчи. 2–4 % дозывыводятся с мочой в неизмененном виде, 5–10% выводятся с желчью в виде цетрореликса и четырехего метаболитов. Только 7–14% общей дозы обнаруживается как неизмененный цетрореликс и егометаболиты в моче и желчи в пределах 24 ч. Оставшаяся часть дозы не могла быть выделена, т.к. моча ижелчь не собирались более 24 ч.Фармакокинетические исследования у больных с нарушениями функции печени ипочек, у детей и пациентов пожилого возраста не проводились. Фармакокинетические различия у различныхрас не определялись. Фармакокинетические различия между здоровыми пациентками и пациентками,получавшими терапию, направленную на контролируемую стимуляцию яичников, не обнаружены.Клинические исследованияВ 5 клинических исследованиях лечения цетрореликса ацетатом (2 исследования вФазе 2 клинических испытаний и три — в Фазе 3 клинических испытаний) участвовали732 пациентки в возрасте от 19 до 40 лет (средний возраст 32 года). 95,5% исследуемых составлялибелокожие. 4,5% — афроамериканцы, арабы, азиаты и др. Из исследований были исключеныпациентки с синдромом поликистозных яичников, истощенной функцией яичников или нефункционирующимияичниками, больные с III–IV стадиями эндометриоза.В этих исследованиях изучались два режима дозирования: однократный имногократный. В исследованиях Фазы 2 клинических испытаний однократная доза 3 мг былаустановлена как минимально эффективная для торможения преждевременного повышения ЛГ в течение неменее 4 дней. В режиме многократного применения минимально эффективной считалась доза 0,25 мг.Степень и продолжительность подавления ЛГ были дозозависимы.В двух исследованиях Фазы 3 клинических испытаний сравниваласьэффективность однократного введения 3 мг и многократного введения 0,25 мг, в третьем исследованииизучали цетрореликс только в режиме многократного введения 0,25 мг. Со 2–3-го дня нормальногоменструального цикла для стимуляции яичников вводили рекомбинантный ФСГ или человеческийменопаузальный гонадотропин. Доза гонадотропинов подбиралась индивидуально. В исследованииоднократного режима дозирования цетрореликса ацетат 3 мг назначался в день контролируемой стимуляциияичников, когда был достигнут адекватный уровень эстрадиола (400 пг/мл), обычно на 7 день (впределах 5–12 дней). Если человеческий хорионический гонадотропин не вводили в течение 4 днейпосле однократного применения 3 мг цетрореликса ацетата, то спустя 96 ч препарат назначали в дозе 0,25мг ежедневно до дня назначения человеческого хорионического гонадотропина включительно.Результаты исследованияКроме случаев экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и внутриклеточнойинъекции сперматозоида, наблюдался один случай беременности после внутриматочного искусственногооплодотворения.В пяти клинических исследованиях Фазы 2 и Фазы 3 клинических испытаний у 184женщин из 732 была зарегистрирована беременность, включая 21 случай беременности после переносазамороженных-размороженных эмбрионов.В режиме однократного применения 3 мг цетрореликса 9 пациенток получалидополнительную дозу 0,25 мг и 2 другие пациентки получали 2 дополнительные дозы по 0,25 мг. В обоихисследованиях среднее количество дней приема цетрореликса ацетата при многократном режимедозирования в среднем составляло 5 дней (в пределах 1–15 дней). Случаев лекарственнойнепереносимости в виде аллергических реакций не наблюдалось.Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильностьДлительные исследования канцерогенности цетрореликса ацетата на животных непроводились. Цетрореликса ацетат не проявлял генотоксичности in vitro (тест Эймса, HPRT-тест сгипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазой на генные мутации на клетках млекопитающих, тест нахромосомные аберрации) и in vivo (тест на хромосомные аберрации, микроядерный тест на мышах).Вызывал полиплоидию в культуре клеток (фибробласты легкого китайского хомячка), но не в тесте V-79 и нев культурированных периферических человеческих лимфоцитах и in vitro в микроядерном тесте вклеточной культуре фибробластов легкого китайского хомячка. Введение самкам крыс цетрореликсаацетата в дозе 0,46 мг/кг в течении 4 нед приводило к абсолютному бесплодию, которое сохранялось втечении 8 нед после отмены препарата.Лабораторные тестыУ 1–2% пациенток, получавших цетрореликс во время лечения, направленногона контролируемую стимуляцию яичников, отмечалось трехкратное повышение уровня ферментов (АЛТ, АСТ,гамма-глутамилтрансфераза, ЩФ). Клиническая значимость этих данных не определялась. Во время стимуляции яичников человеческим менопаузальным гонадотропиномцетрореликса ацетат не оказывал значимых эффектов на гормональный уровень (кроме подавленияповышения уровня ЛГ).
Применение при беременности и кормлении грудью
Цетрореликса ацетат, вводимый крысам в первые семь дней беременности в дозах до 38 мкг/кг (примерно разовая рекомендуемая терапевтическая доза для человека, рассчитанная на площадь поверхности тела), не оказывал влияния на развитие имплантированного оплодотворенного яйца. Однако доза 139 мкг/кг (примерно четырехкратная человеческая доза) приводила к резорбции плодного яйца и постимплантационным потерям в 100% случаев.При введении цетрореликса ацетата с 6-го дня беременности и, приблизительно, до срока родоразрешения крысам в дозе 4,6 мкг/кг (0,2-кратная человеческая доза) и крольчихам в дозе 6,8 мкг/кг (0,4-кратная человеческая доза) наблюдалась очень ранняя резорбция плодного яйца и полные выкидыши (тотальные постимплантационные потери). Резорбция плодов у животных — логическое следствие изменений гормонального уровня, связанное с антигонадотропными свойствами цетрореликса ацетата, следовательно, также возможна потеря плода и у людей. У животных, у которых поддерживалась беременность, увеличения числа случаев фетальных аномалий не наблюдалось.Противопоказано при подтвержденной или предполагаемой беременности (перед началом лечения беременность должна быть исключена).Категория действия на плод по FDA — X.Неизвестно, проникает ли цетрореликса ацетат в грудное молоко. Поскольку многие лекарства экскретируются в грудное молоко человека, а эффекты цетрореликса ацетата на лактацию и/или детей, находящихся на вскармливании грудным молоком, не изучались, назначать его кормящим женщинам не следует.