Инструкция по применению
Показания
Первичная гиперхолестеринемия/семейная гомозиготная гиперхолестеринемия: препарат Зенон® показан взрослым пациентам с первичной гиперхолестеринемией (тип IIа по Фредриксону, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (тип IIb по Фредрикосну) в качестве дополнения к диете и другим немедикаментозным методам лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела).
Препарат Зенон® показан в качестве заместительной терапии пациентам, получающим розувастатин и эзетимиб в соответствующих дозах.
Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных компонентов препарата,
беременность и период грудного вскармливания,
пациенты женского пола с детородным потенциалом, не использующие эффективные методы контрацепции,
заболевания печени в активной фазе или устойчивое повышение сывороточной активности «печеночных» трансаминаз неясной этиологии (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы [ВГН]),
нарушение функции печени средней (7-9 баллов но шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов но шкале Чайлд-Пью) степени тяжести,
тяжелое нарушение функции почек (КК <30 мл/мин),
миопатия,
одновременное применение с циклоспорином,
непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция,
дети и подростки младше 18 лет (ввиду недостаточности данных о безопасности и эффективности).
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи, не разжевывая и не измельчая, запивая водой.
До начала терапии препаратом Зенон® необходимо начать соблюдать стандартную гиполипидемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения. Дозу препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от показаний и терапевтического ответа, принимая во внимание текущие общепринятые рекомендации по целевым концентрациям липидов.
Начало лечения или коррекция дозы (если это необходимо) рекомендуется проводить с монокомпонентами, и после определения надлежащих доз возможен переход к применению фиксированной комбинации с соответствующей дозировкой.
Рекомендованная доза препарата Зенон® 1 таблетка в сутки.
Через 2-4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы препарата необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).
Одновременное применение с секвестрантами желчных кислот
Препарат Зенон® следует принимать по меньшей мере за 2 ч до или через 4 ч после приема секвестрантов желчных кислот.
Детский возраст
Применение препарата Зенон® у детей и подростков в возрасте младше 18 лет противопоказано ввиду недостаточных данных о безопасности и эффективности (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты старше 70 лет
Начальная доза розувастатина 5 мг рекомендуется у пациентов в возрасте старше 70 лет. Препарат Зенон® не подходит для начальной терапии для этой группы пациентов. Начало лечения или коррекция дозы (если это необходимо) должны выполняться только с монокомпонентами, и после определения надлежащих доз возможен переход к применению фиксированной комбинации с соответствующей дозировкой.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Применение препарата Зенон® противопоказано у пациентов со средним (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелым (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени. Препарат Зенон® противопоказан у пациентов с заболеваниями печени в активной фазе (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты с нарушением функции почек
Препарат в дозировке 40 мг + 10 мг противопоказан у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин). Применение препарата Зенон® у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) противопоказано для всех дозировок (см. раздел «Противопоказания»).
Этнические группы
При изучении фармакокинетических параметров розувастатина отмечено увеличение его системной концентрации у представителей монголоидной расы (см. раздел «Фармакокинетика»). Следует учитывать данный факт при применении комбинации розувастатин + эзетимиб у пациентов монголоидной расы. Рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг в сутки. Препарат Зенон® не подходит для начальной терапии для данной группы пациентов. Для начала лечения или коррекции дозы следует использовать монокомпонентные препараты. Применение препарата Зенон® в дозировке 40 мг + 10 мг у представителей монголоидной расы противопоказано (см. раздел «Противопоказания).
Генетический полиморфизм
У носителей генотипов SLCО1B1 (ОАТР1В1) С.521СС и ABCG2 (BCRP) С.421АА отмечалось увеличение AUC розувастатина по сравнению с носителями генотипов SLCО1B1 с.52ITT и ABCG2 С.421СС. Для пациентов-носителей генотипов С.521СС или С.421АА рекомендуемая максимальная дозировка препарата Зенон® составляет 20 мг + 10 мг 1 раз в сутки.
Пациенты с предрасположенностью к миопатии
Рекомендованная начальная суточная доза у пациентов с наличием факторов, предрасполагающих к миопатии, составляет 5 мг розувастатина. Препарат Зенон® не подходит для начальной терапии для данной группы пациентов. Для начала лечения или коррекции дозы следует использовать монокомпонентные препараты.
Применение препарата Зенон® в дозировке 40 мг + 10 мг у пациентов, имеющих в семейном анамнезе наследственные мышечные заболевания, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Сопутствующая терапия
Розувастатин является субстратом различных белков-переносчиков (например. ОАТР1В1 и BCRP). При одновременном применении препарата Зенон® с лекарственными препаратами, повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), может повышаться риск развития миопатии (включая рабдомиолиз) (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Зенон®. Если же применение указанных выше препаратов необходимо, следует ознакомиться с инструкцией по применению препаратов перед их назначением одновременно с препаратом Зенон®, оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии и рассмотреть возможность снижения дозы препарата Зенон® (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Побочные действия
Потенциальные нежелательные реакции на фоне лечения комбинацией розувастатин + эзетимиб включают в себя все нежелательные реакции, которые ранее были зарегистрированы на фоне применения отдельных компонентов препарата.
В клиническом исследовании продолжительностью 112 недель эзетимиб в дозировке 10 мг в сутки применялся в режиме монотерапии у 2396 пациентов или в сочетании со статином у 11308 пациентов, или с фенофибратом у 185 пациентов.
Нежелательные реакции обычно были легкими и кратковременными. Общая частота побочных эффектов была аналогичной в группах эзетимиба и плацебо. Подобным образом, частота случаев преждевременного прекращения лечения ввиду нежелательных явлений была сопоставима между эзетимибом и плацебо.
В контролируемых клинических исследованиях менее 4% пациентов, получавших лечение розувастатином, выбыли из исследования из-за нежелательных явлений.
Побочные реакции разделены по системно-органным классам в соответствии с Медицинским словарем по нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно классификации Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко – тромбоцитопения2, частота неизвестна – тромбоцитопения5.
Нарушения со стороны иммунной системы: редко – реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек2, частота неизвестна – реакции гиперчувствительности (включая кожную сыпь, крапивницу, анафилактические реакции и ангионевротический отек)5.
Нарушения со стороны эндокринной системы: часто – сахарный диабет1,2.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто – снижение аппетита3.
Нарушения психики: частота неизвестна – депрессия2,5.
Нарушения со стороны нервной системы: часто – головная боль2,4, головокружение2, нечасто – парестезия4, очень редко – полинейропатия2, ухудшение памяти2, частота неизвестна – периферическая нейропатия2, нарушения сна (включая бессонницу и кошмарные сновидения)2, головокружение5, парестезия5.
Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна – «приливы» крови к кожным покровам3, артериальная гипертензия3.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – кашель3, частота неизвестна – кашель2, диспноэ2,5.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – запор2, тошнота2, боль в животе2,3, диарея3, вздутие живота3, нечасто – диспепсия3, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь3, тошнота3, сухость во рту4, гастрит4, редко – панкреатит2, частота неизвестна – диарея2, панкреатит5, запор5.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко – повышение активности «печеночных» трансаминаз2, очень редко – желтуха2, гепатит2, частота неизвестна – гепатит5, желчнокаменная болезнь5, холецистит5.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – кожный зуд2,4, кожная сыпь2,4, крапивница2,4, частота неизвестна – синдром Стивенса-Джонсона2, мультиформная эритема5.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто – миалгия2,4, нечасто – боль в суставах3, мышечные спазмы3, боль в шее3, боль в спине4, мышечная слабость4, боль в конечностях4, редко – миопатия (включая миозит)2, рабдомиолиз2, очень редко – боль в суставах2, частота неизвестна – иммуноопосредованная некротизирующая миопатия2, поражения сухожилий, иногда осложненные разрывом2, мышечная боль5, миопатия5, рабдомиолиз5.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко – гематурия2.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень редко – гинекомастия2.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто – астения2, повышенная утомляемость3, нечасто – боль в грудной клетке3, боль3, астения42, периферические отеки4, частота неизвестна – отеки2, астения5.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто – повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT)4, нечасто – повышение активности АЛТ и/или ACT3, дозозависимое повышение концентрации КФК в плазме крови3, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы3, отклонение от нормы показателей функции печени3.
1 – частота зависит от наличия факторов риска (концентрация глюкозы в крови ≥5,6 ммоль/л. индекс массы тела (ИМТ) 30 кг/м², гипертриглицеридемия, артериальная гипертензия в анамнезе) – для розувастатина,
2 – нежелательные реакции, связанные с применением розувастатина, на основании проведенных клинических исследований и постмаркетинговых исследований,
3 – применение эзетимиба в монотерапии. Нежелательные реакции были выявлены у пациентов, принимающих эзетимиб (N = 2396) в сравнении с плацебо (N = 1159),
4 – применение эзетимиба в комбинации со статинами. Нежелательные реакции были выявлены у пациентов, принимающих эзетимиб в комбинации со статинами (N = 11308) в сравнении с монотерапией статинами (N = 9261),
5 – нежелательные реакции, выявленные в посмаркетинговом исследовании эзетимиба (в монотерапии или в комбинации со статинами).
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит, в основном, дозозависимый характер.
Влияние на функцию почек
Сообщалось о случаях развития протеинурии, главным образом, трубчатой, у пациентов, принимающих розувастатин. Изменение количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до 100 мг/дл или больше) наблюдалось у менее 1% пациентов, получающих препарат в дозировке 10-20 мг в сутки, и у приблизительно 3% пациентов, получающих 40 мг в сутки. Незначительное увеличение концентрации белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до 30 мг/дл) наблюдалось при применении дозы розувастатина 20 мг в сутки. Протеинурия может уменьшаться в процессе терапии и не связана с возникновением заболевания почек или инфекцией мочевыводящих путей. Связи между развитием протеинурии и болезнью почек не выявлено.
По данным клинических исследований у пациентов, принимающих розувастатин, гематурия наблюдалась редко.
Влияние на мышечную ткань
Влияние на сокращение скелетных мышц, например, развитие миалгии, миопатии (включая миозит) и редко рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью или без было выявлено при приеме розувастатина, особенно в дозировке выше 20 мг.
Наблюдалось дозозависимое увеличение уровня КФК при приеме розувастатина, в большинстве случаев незначительное, бессимптомное и обратимое. При повышении уровня КФК (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) применение препарата необходимо прекратить (см. раздел «Особые указания»).
Влияние на функцию печени
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, наблюдается дозозависимое повышение уровня трансаминаз у небольшого количества пациентов, принимающих розувастатин, которые в большинстве случаев протекает бессимптомно и обратимо.
Сообщалось о случаях рабдомиолиза, серьезных почечных и печеночных нарушениях (главным образом, проявлявшиеся в увеличении уровня «печеночных» трансаминаз) в основном при приеме розувастатина в дозировке 40 мг.
Сообщалось о возникновении следующих нежелательных реакций при применении некоторых статинов:
• половая дисфункция,
• исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований
Последовательные повышения активности «печеночных» трансаминаз (более чем в 3 раза выше ВГН) у пациентов, принимавших эзетимиб, были сопоставимы с плацебо (0,5% и 0,3% соответственно). При одновременном применении эзетимиба и статина частота возникновения данного нежелательного явления составила 1.3% у пациентов, получавших комбинацию эзетимиба и статина, и 0,4% у пациентов, получавших статин в монотерапии. Такое повышение, как правило, носило бессимптомный характер, не сопровождалось развитием холестаза, показатели возвращались к исходному значению после прекращения терапии или на фоне продолжающегося лечения.
В клинических исследованиях сообщалось о повышении активности КФК, более чем в 10 раз выше ВГН у 4 из 1674 (0,2%) пациентов, получавших монотерапию эзетимибом, в сравнении с 1 из 786 (0,1%) пациентов, получавших плацебо, и у 1 из 917 (0,1%) пациентов, получавших комбинацию эзетимиба и статина в сравнении с 4 из 929 (0,4%) пациентов, которые получали только статин. Не отмечалось увеличения количества случаев развития миопатии или рабдомиолиза, связанных с эзетимибом, в сравнении с контрольной группой (плацебо или только статин).
Пациенты с ИБС и острым коронарным синдромом в анамнезе
В клиническом исследовании IMPROVE-IT (исследование снижения риска развития сердечно-сосудистых событий) с участием 18144 пациентов с ИБС, принимавших симвастатин + эзетимиб в дозировке 40 мг + 10 мг (N = 9067, из которых 6% пациента была проведена титрация дозы до 80 мг + 10 мг) или симвастатин в дозировке 40 мг (N = 9067, из которых у 27% была проведена титрация дозы до 80 мг), профиль безопасности двух групп был сходным за весь период наблюдения (медиана длительности наблюдения составила 6 лет). Частота прекращения приема препарата по причине возникновения нежелательных реакций составила 10.6% для пациентов, принимающих комбинацию симвастатин + эзетимиб, и 10,1% для пациентов, принимающих симвастатин. Частота развития миопатии составила 0,2% для пациентов, принимающих комбинацию симвастатин + эзетимиб, и 0.1% для пациентов, принимающих симвастатин, где миопатия рассматривалась как необъяснимая мышечная слабость или боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН или два последовательных измерения с результатами активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН. Частота развития рабдомиолиза составила 0,1% для комбинации симвастатин + эзетимиб и 0,2% для симвастатина, где рабдомиолиз определяли, как необъяснимую мышечную боль или слабость с повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек или активности КФК не менее 10 000 МЕ/мл без признаков нарушения почек. Частота последовательных повышений активности «печеночных» трансаминаз (не менее чем в 3 раза выше ВГН) составляла 2,5% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 2,3% в группе пациентов, принимавших симвастатин (см. раздел «Особые указания»). Нежелательные явления со стороны желчного пузыря наблюдались у 3,1% пациентов, принимавших комбинацию
симвастатин + эзетимиб и 3,5% пациентов, принимавших симвастатин. Частота госпитализации с холицистэктомией была 1.5% в обеих группах. Рак (определялся как любое злокачественное новообразование) диагностировался в течение исследования у 9,4% пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 9.5% пациентов, принимавших симвастатин.
Источники
- Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);
- Государственный реестр лекарственных средств;
- Официальная инструкция от производителя.