Препарат Оксалиплатин Эбеве® применяют только у взрослых в виде внутривенной инфузии в течение 2-6 ч.
Режим дозирования
Адъювантная терапия рака ободочной кишки - внутривенно по 85 мг/м2 1 раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом в течение 12 циклов (6 мес).
Лечение диссеминированного колоректального рака - внутривенно по 85 мг/м2 1 раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом (до прогрессирования заболевания или развития явлений неприемлемой токсичности).
Лечение метастатического колоректального рака - внутривенно по 85 мг/м2 1 раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом кальция фолинатом и бевацизумабом (до прогрессирования заболевания или развития явлений неприемлемой токсичности).
При применении данной комбинации инфузия оксалиплатина всегда должна проводиться после введения бевацизумаба но предшествовать введению фторурацила.
Лечение рака яичников - внутривенно по 85 мг/м2 1 раз в 2 недели в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными препаратами.
Режимы дозирования фторурацила кальция фолината и бевацизумаба при их комбинации с оксалиплатином см. в Инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.
Способ применения
Инфузия оксалиплатина всегда должна предшествовать введению фторурацила. Раствор оксалиплатина не следует смешивать в одной инфузионной емкости с другими препаратами.
Внутривенная инфузия препарата проводится через инфузионную систему в периферические вены или через центральный венозный катетер одновременно с внутривенной инфузией кальция фолината в 5 % растворе декстрозы в течение 2-6 ч с помощью Y-образной системы для внутривенного введения подсоединенной непосредственно перед местом введения.
Кальция фолинат не должен содержать трометамол в качестве вспомогательного вещества должен быть разведен 5 % раствором декстрозы и никогда не должен разводиться щелочными растворами или растворами натрия хлорида и хлоридсодержащими растворами. В случае экстравазации (попадания инфузионного раствора с препаратом в окружающие вену ткани) введение препарата должно быть немедленно прекращено и начато местное симптоматическое лечение.
При применении оксалиплатина не требуется гипергидратация.
Повторное введение препарата Оксалиплатин Эбеве® производят только при количестве нейтрофилов >1500/мкл и тромбоцитов >75000/мкл.
Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина
Вводимая доза должна корректироваться в зависимости от переносимости. В случае гематологических нарушений (количество нейтрофилов <1500/мкл и/или тромбоцитов <75000/мкл) после цикла химиотерапии или до начала лечения (до первого цикла лечения) следующий цикл или первый цикл откладывают до восстановления количества форменных элементов крови до приемлемых значений (до количества нейтрофилов ≥1500/мкл и/или тромбоцитов ≥75000/мкл). До начала лечения и перед каждым следующим циклом должен проводиться общий анализ крови с определением количества лейкоцитов лейкоцитарной формулы и тромбоцитов.
При развитии тяжелой/угрожающей жизни диареи тяжелой нейтропении (количество нейтрофилов <1000/мкл) фебрильной нейротропении (лихорадка неизвестного генеза без клинически или микробиологически подтвержденной инфекции, определяется как сочетание нейтропении [абсолютное число лейкоцитов < 1000/мкл] с однократным повышением температуры тела >383 °С или устойчивым повышением температуры
тела >38 °С в течение более чем 1 ч) тяжелой тромбоцитопении (количество тромбоцитов <50000/мкл) введение оксалиплатина должно быть прекращено до улучшения или восстановления этих показателей доза оксалиплатина при последующих введениях должна быть снижена на 25 % в дополнение к каждому требуемому в этом случае снижению дозы фторурацила.
При возникновении неврологических симптомов (парестезии дизестезии - проявлений периферической сенсорной нейропатии) рекомендуются следующие изменения режима дозирования исходя из их продолжительности и выраженности:
при неврологических симптомах наблюдающихся у пациентов в течение более чем 7 дней или при сохранении до следующего цикла лечения парестезии без функциональных нарушений последующая доза оксалиплатина должна быть снижена на 25 %,при парестезии с функциональными нарушениями сохраняющейся до следующего цикла введение оксалиплатина должно быть прекращено,при уменьшении выраженности неврологических симптомов после отмены оксалиплатина можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с нормальной функцией почек или с легкими и средней степени нарушениями функции почек рекомендуемая доза препарата составляет 85 мг/м3. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек требуется снижение начальной дозы оксалиплатина до 65 мг/м2.
Пациенты с нарушением функции печени
Изменение дозы у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени не требуется. Данных по применению оксалиплатина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени нет.
Пациенты пожилого возраста
Профиль безопасности оксалиплатина при комбинации с фторурацилом у пациентов старше 65 лет аналогичен тому что наблюдается у пациентов до 65 лет. Коррекция режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется.
Инструкция по приготовлению раствора препарата
При приготовлении и при введении препарата Оксалиплатин Эбеве® нельзя использовать иглы и другое оборудование содержащие алюминий. Для разведения препарата следует использовать только рекомендованные растворители.
Не разводить препарат 09 % раствором натрия хлорида и не смешивать с другими щелочными растворами или растворами натрия хлорида и хлоридсодержащими растворами.
Для приготовления инфузионного раствора концентрат Оксалиплатин Эбеве® разводят в 250-500 мл 5 % раствора декстрозы для получения концентрации не менее 02 мг/мл. Раствор для инфузий рекомендуется ввести сразу после приготовления.
Раствор с признаками выпадения осадка подлежит уничтожению.
Вводить пациенту можно только прозрачный раствор.
Препарат нельзя вводить неразбавленным.
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции перечисленные ниже классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10) часто (≥1/100 <1/10) нечасто (≥1/1000 <1/100) редко (≥1/10000 <1/1000) и очень редко (<1/10000) включая отдельные сообщения, частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным).
Комбинированная терапия оксалиплатином и фторурацилом/кальция фолинатом
Лабораторные и инструментальные данные
очень часто: повышение активности "печеночных" трансаминаз щелочной фосфатазы гипербилирубинемия повышение активности лактатдегидрогеназы повышение массы тела,
часто: гиперкреатининемия снижение массы тела.
Инфекционные и паразитарные заболевания очень часто: инфекции,
часто: инфекции верхних дыхательных путей нейтропенический сепсис (включая летальные исходы),
нечасто: сепсис (включая летальные исходы).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
очень часто: анемия нейтропения тромбоцитопения лейкопения лимфопения,
Частота возникновения этих побочных эффектов увеличивается при лечении оксалиплатином (85 мг/м2 каждые 2 недели) в комбинации с фторурацилом +/- кальция фолинат по сравнению с монотерапией оксалиплатином в дозе 130 мг/м2 каждые 3 недели например частота анемии (80 % по сравнению с 60 %) частота нейтропении (70 % по сравнению с 15 %) частота тромбоцитопении (80 % по сравнению с 40 %). Тяжелая анемия (гемоглобин <8 г/дл) или тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов <50000/мкл) возникали с одинаковой частотой (<5 % пациентов когда оксалиплатин применялся в виде монотерапии или в комбинации с фторурацилом).
Тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов <1000/мкл) возникала с большей частотой при применении оксалиплатина в комбинации с фторурацилом по сравнению монотерапией с оксалиплатином (40 % по сравнению с <3 % пациентов).
часто: фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень),
редко: иммуноаллергическая гемолитическая анемия и тромбоцитопения диссеминированное внутрисосудистое свертывание включая летальные исходы (см.раздел "Особые указания").
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
очень часто: тошнота рвота диарея запор (с тяжелыми диареей и/или рвотой может быть связано развитие дегидратации гипокалиемии метаболического ацидоза паралитической кишечной непроходимости обструкции тонкого кишечника нарушений функции почек особенно при применении комбинации оксалиплатина и фторурацила) стоматит или мукозит (воспаление слизистых оболочек) боли в животе,
часто: диспепсия гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь желудочно-кишечное кровотечение кровотечение из прямой кишки,
редко: колит включая псевдомембранозный колит вызываемый Clostridiumdifficile панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
очень редко: синдром печеночной синусоидальной обструкции также известный под названием вено-окклюзионной болезни печени или патологические проявления связанные с этим заболеванием печени включая пелиозный гепатит узловую регенеративную гиперплазию перисинусоидальный фиброз клиническими проявлениями которых могут быть портальная гипертензия и/или повышение активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови.
Нарушения со стороны нервной системы
очень часто: острые нейросенсорные проявления1 дизестезия или парестезия конечностей и периферическая сенсорная нейропатия2 головная боль дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений),
часто: головокружение менингизм.
редко: дизартрия исчезновение глубоких сухожильных рефлексов симптом Лермитта синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (см. раздел "Особые указания").
1 Эти симптомы обычно возникают в конце двухчасовой инфузии оксалиплатина или в течение нескольких часов после введения препарата и самостоятельно уменьшаются в течение нескольких следующих часов или дней и часто вновь возникают в последующих циклах. Они могут возникать или усиливаться при воздействии низких температур или холодных предметов. Обычно выражаются в появлении преходящей парестезии дизестезии и гипестезии.
Острый синдром гортанного-глоточной дизестезии возникает у 1-2% пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышки/ощущения удушья без каких-либо объективных дыхательных расстройств (отсутствие цианоза или гипоксии) или же ощущениями ларингоспазма или бронхоспазма (без стридорозного или свистящего дыхания).
Другие иногда встречающиеся симптомы в частности нарушения функции черепных нервов как ассоциирующиеся с вышеперечисленными нежелательными явлениями так и встречающиеся изолированно: птоз, диплопия (двоение в глазах), афония дисфония охриплость голоса иногда описываемые как паралич голосовых связок, нарушение чувствительности языка или дизартрия иногда описываемая как афазия, невралгия тройничного нерва лицевые боли боли в глазах снижение остроты зрения сужение полей зрения. Кроме этого наблюдались следующие симптомы: спазм жевательных мышц мышечные спазмы непроизвольные мышечные сокращения мышечные подергивания миоклонус, нарушение координации нарушение походки атаксия нарушение равновесия, чувство сдавления/ощущение давления/дискомфорт/боль в глотке или грудной клетке.
Лимитирующей токсичностью оксалиплатина является неврологическая токсичность. Она проявляется в виде периферической сенсорной нейропатии характеризующейся периферической дизестезией и/или парестезией с развитием или без развития судорожных мышечных сокращений часто провоцируемых холодом (85-95 % пациентов). Длительность этих симптомов (выраженность которых обычно уменьшается между циклами лечения) возрастает с увеличением количества проведенных циклов терапии. Возникновение болей или функциональных нарушений а также их продолжительность являются показаниями для коррекции режима дозирования или даже отмены лечения (см. раздел "Способ применения и дозы" рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина). Эти функциональные нарушения включая затруднения при выполнении точных движений являются последствиями сенсорных нарушений. Риск возникновения функциональных нарушений для кумулятивной дозы приблизительно 800 мг/м2 (например 10 циклов) составляет <15%. В большинстве случаев неврологические проявления и симптомы уменьшаются после прекращения лечения.
Нарушения психики
часто: депрессия бессонница,
нечасто: нервозность.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
очень часто: боли в спине (в случае появления такой нежелательной реакции следует обследовать пациента для исключения гемолиза так как имелись редкие сообщения о его развитии),
часто: артралгия боль в костях.
Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения
очень часто: кашель одышка,
часто: икота легочная эмболия,
редко: острое интерстициальное поражение легких иногда со смертельным исходом легочный фиброз (см. раздел "Особые указания").
Нарушения со стороны сосудов
очень часто: носовое кровотечение,
часто: "приливы" тромбоз глубоких вен тромбоэмболия (включая легочную эмболию) повышение артериального давления.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
часто: гематурия дизурия,
очень редко: острый канальцевый некроз острый интерстициальный нефрит острая почечная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
очень часто: поражение кожи,
часто: алопеция (менее чем у 5 % пациентов при монотерапии) эритематозная сыпь ладонно-подошвенная эритродизестезия повышенная потливость изменения со стороны ногтей.
Нарушения со стороны органа зрения
редко: преходящее снижение остроты зрения сужение полей зрения неврит зрительного нерва, переходящая потеря зрения обратимая после прекращения лечения.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
нечасто: ототоксичность,
редко: глухота.
Нарушения со стороны иммунной системы
очень часто: аллергические реакции в виде кожной сыпи (в частности крапивницы) конъюнктивит ринит,
часто: анафилактические реакции включая бронхоспазм ангионевротический отек снижение артериального давления ощущение болей в грудной клетке и анафилактический шок.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
очень часто: повышенная утомляемость лихорадка озноб (дрожь) из-за развития инфекции (с фебрильной нейтропенией или без нее) или возможно вследствие иммунологических механизмов астения реакции в месте введения.
Сообщалось о развитии реакций в месте введения включая боль гиперемию отек и тромбоз. Экстравазация (попадание инфузионного раствора с препаратом в окружающие вену ткани) может также приводить к возникновению локальных болей и воспаления которые могут быть резко выраженными и приводить к осложнениям включая некроз особенно когда оксалиплатин вводится через периферическую вену.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
очень часто: анорексия гипергликемия гипернатриемия,
часто: гипокальциемия.
Постмаркетинговый опыт
Инфекционные и паразитарные заболевания
частота неизвестна: септический шок (включая летальные исходы).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
частота неизвестна: гемолитико-уремический синдром аутоиммунная панцитопения панцитопения вторичная лейкемия.
Нарушения со стороны нервной системы
частота неизвестна: судороги цереброваскулярные нарушения геморрагического и ишемического типа.
Нарушения со стороны сердца
частота неизвестна: удлинение интервала QT которое может привести к развитию тяжелых желудочковых аритмий включая желудочковую тахикардию по типу "пируэт" возможно с летальным исходом, острый коронарный синдром включая инфаркт миокарда коронарный артериоспазм и остановку сердца (см. раздел "Особые указания"), сердечные аритмии включая брадикардию тахикардию и фибрилляцию предсердий (см. раздел "Особые указания").
Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения
частота неизвестна: ларингоспазм пневмония и бронхопневмония включая летальные исходы.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
частота неизвестна: ишемия кишечника (включая летальные исходы) (см. раздел "Особые указания") эзофагит язва двенадцатиперстной кишки и ее потенциальные осложнения такие как язвенное кровотечение и перфорация язвы (включая летальные исходы) (см. раздел "Особые указания").
Нарушения скелетно-мышечной и соединительной ткани
частота неизвестна: рабдомиолиз (включая летальные исходы) (см. раздел "Особые указания").
Нарушения со стороны иммунной системы
частота неизвестна: отсроченная реакция гиперчувствительности.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
частота неизвестна: гиперчувствительный васкулит.
Травмы интоксикации и осложнения манипуляций
частота неизвестна: падения и связанные с падением травмы.
Комбинированная терапия оксалиплатином с фторурацилом/кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом
Безопасность применения комбинации оксалиплатина с фторурацилом/кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом в качестве терапии первой линии была оценена у 71 пациента с метастатическим колоректальным раком (исследования TREE).
В дополнение к нежелательным реакциям ожидаемым в результате применения режима FOLFOX нежелательные реакции при комбинации FOLFOX с бевацизумабом включали кровотечения протеинурию ухудшение заживления ран желудочно-кишечные перфорации артериальную гипертензию.
Для получения более подробной информации касающейся безопасности применения бевацизумаба см. соответствующую инструкцию по применению этого препарата.
