Повышенная чувствительность к рибоциклибу; детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не доказана); беременность и период грудного вскармливания.
Ограничения к применению
Нейтропения 3–4-й степени; нарушение функции почек тяжелой степени; гепатобилиарная токсичность; наличие или значительный риск удлинения интервала QT (синдром удлинения интервала QT, неконтролируемые или клинически значимыме заболевания сердца, в т.ч. недавно перенесенный инфаркт миокарда, ХСН, нестабильная стенокардия и брадиаритмия, нарушение водно-электролитного баланса); одновременное применение ЛС, удлиняющих интервал QTc, сильных ингибиторов изофермента CYP3A, субстратов изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом.
На основании клинического исследования III фазы, рибоциклиб не рекомендовано применять в комбинации с тамоксифеном из-за значимого повышения тамоксифенопосредованного риска удлинения интервала QTcF.
Резюме профиля безопасности. Общая оценка профиля безопасности рибоциклиба основана на объединенном анализе данных, полученных у 1065 пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы, положительным по гормональным рецепторам (HR+) и отрицательным по рецептору HER2, в котором 582 пациента получали рибоциклиб в сочетании с ингибитором ароматазы и 483 — с фулвестрантом.
Медиана продолжительности терапии в рамках объединенного анализа данных клинических исследований III фазы составляла 16,53 мес, при этом 61,7% пациентов получали данное лечение ≥12 мес.
В рамках исследований III фазы уменьшение дозы в связи с развитием нежелательных реакций, независимо от причины их возникновения, имело место у 37,3% пациентов, получавших рибоциклиб в комбинации с другими ЛС, и 3,4% пациентов, получавших плацебо. Об окончательном досрочном прекращении лечения, обусловленном нежелательными реакциями, сообщалось у 7% пациентов, получавших рибоциклиб в сочетании с ингибитором ароматазы/фулвестрантом, и 2,9% пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые привели к досрочному прекращению применения рибоциклиба в сочетании с любым ЛС исследуемых комбинаций, были повышение активности АЛТ (2%), ACT (1,4%) и рвота (0,8%).
В объединенном анализе трех исследований III фазы о летальных исходах на фоне лечения сообщалось в 21 случаях (2%) у пациентов, получавших рибоциклиб в комбинации с ингибитором ароматазы/фулвестрантом, по сравнению с 16 случаями (2%) у пациентов, получавших плацебо в сочетании с любым ЛС исследуемых комбинаций. Исключая наиболее частую причину летального исхода — прогрессирование заболевания, сообщалось о 3 летальных исходах при лечении рибоциклибом в любой комбинации. Причиной смертельных исходов являлось развитие острого респираторного дистресс-синдрома, острой дыхательной недостаточности и внезапная смерть (при развитии гипокалиемии III степени и удлинения интервала QT II степени). Из двух случаев нарушения дыхания только один был подвержден, как связанный с проводимой терапией.
Наиболее частыми нежелательными реакциями в рамках объединенных исследований III фазы (частота >20% и в группе пациентов, получавших рибоциклиб, превышала частоту, отмечавшуюся в группе получавших плацебо) были инфекции, нейтропения, лейкопения, головная боль, кашель, тошнота, утомляемость, диарея, рвота, запор, алопеция и кожная сыпь.
Наиболее частыми нежелательными реакциями 3–4-й степени (частота >2% и в группе пациентов, получавших рибоциклиб, превышала частоту, отмечавшуюся в группе получавших плацебо) были инфекции, нейтропения, лейкопения, анемия, отклонения от нормы функциональных тестов печени, лимфопения, гипофосфатемия и рвота.
Ниже приведены нежелательные реакции, отмеченные по данным клинического исследования III фазы, которые сгруппированы в соответствии с классификацией MedDRA, в порядке уменьшения частоты встречаемости.
Частота встречаемости оценивалась следующим образом: очень часто (≥10%); часто (≥1, <10%); нечасто (≥0,1, <1%); редко (≥0,01, <0,1%); очень редко (<0,01%, включая отдельные сообщения); частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным). В пределах каждой частотной категории нежелательные реакции распределены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
Системно-органный класс |
Нежелательная реакция |
Категория частоты, все степени |
Инфекционные и паразитарные заболевания |
Инфекции1 |
Очень часто |
Со стороны крови и лимфатической системы |
Нейтропения |
Очень часто |
Лейкопения |
Очень часто |
Анемия |
Очень часто |
Лимфопения |
Часто |
Тромбоцитопения |
Часто |
Фебрильная нейтропения |
Часто |
Со стороны органа зрения |
Слезотечение |
Часто |
Сухость глаз |
Часто |
Со стороны обмена веществ и нарушение питания |
Уменьшение аппетита |
Очень часто |
Гипокальциемия |
Часто |
Гипокалиемия |
Часто |
Гипофосфатемия |
Часто |
Со стороны нервной системы |
Головная боль |
Очень часто |
Головокружение |
Очень часто |
Системное головокружение |
Часто |
Со стороны сердца |
Обморок |
Часто |
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
Одышка |
Очень часто |
Кашель |
Очень часто |
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани |
Боль в спине |
Очень часто |
Со стороны ЖКТ |
Тошнота |
Очень часто |
Диарея |
Очень часто |
Рвота |
Очень часто |
Запор |
Очень часто |
Стоматит |
Очень часто |
Боль в животе2 |
Очень часто |
Дисгевзия |
Часто |
Диспепсия |
Часто |
Со стороны печени и желчевыводящих путей |
Гепатотоксичность3 |
Часто |
Со стороны кожи и подкожных тканей |
Алопеция |
Очень часто |
Кожная сыпь4 |
Очень часто |
Зуд |
Очень часто |
Эритема |
Часто |
Сухость кожи |
Часто |
Витилиго |
Часто |
Общие расстройства и нарушения в месте введения |
Утомляемость |
Очень часто |
Периферический отек |
Очень часто |
Астения |
Очень часто |
Повышение температуры тела |
Очень часто |
Сухость во рту |
Часто |
Орофарингеальная боль |
Часто |
Лабораторные и инструментальные данные |
Отклонение функциональных тестов печени5 |
Очень часто |
Повышение концентрации креатинина в сыворотке крови |
Часто |
Удлинение интервала QT на ЭКГ |
Часто |
1 Инфекции мочевыводящих путей, инфекции дыхательных путей, гастроэнтерит, сепсис (<1%).
2 Боль в животе, боль в верхней части живота.
3 Поражение клеток печени, лекарственное поражение печени, гепатотоксичность, печеночная недостаточность, аутоиммунный гепатит (единственный случай).
4 Сыпь, макулопапуллезная сыпь, зудящая сыпь.
5 Повышение активности АЛТ, АСТ, концентрации билирубина в сыворотке крови.
Описание отдельных нежелательных реакций
Нейтропения. В исследованиях III фазы нейтропения была наиболее частым отмечаемым отклонением по данным лабораторных исследований. В зависимости от степени тяжести, контроль нейтропении осуществлялся с помощью мониторинга лабораторных показателей, временной отмены применения ЛС и/или изменения дозы. Частота досрочного прекращения применения ЛС в связи с нейтропенией была низкой (0,8%).
Гепатобилиарная токсичность. В клинических исследованиях III фазы проявления гепатобилиарной токсичности чаще возникали у пациентов в группе, получавшей рибоциклиб в сочетании с любой исследуемой комбинацией, по сравнению с группой, получавшей плацебо в сочетании с любой исследуемой комбинацией (23,2 против 16,5% соответственно), при этом о нежелательной реакции 3–4-й степени чаще сообщалось у пациентов, получавших рибоциклиб в сочетании с ингибитором ароматазы/фулвестрантром (±ГнРГ) (11,4 против 5,4% соответственно). О временной отмене применения и/или коррекции дозы в связи с гепатобилиарной токсичностью сообщалось у 10,4% пациентов, получавших рибоциклиб в сочетании с любой исследуемой комбинацией, главным образом из-за повышения активности АЛТ (6,9%) и/или ACT (6,1%). Досрочное прекращение лечения в группе пациентов, получавших рибоциклиб вне зависимости от ЛС в комбинации, обусловленное нарушениями функциональных тестов печени, гепатотоксичностью отмечалось в 23,3% случаев по сравнению с 0,4% случаев в группе плацебо.
Удлинение интервала QT. В клинических исследованиях III фазы у 8,4% пациентов из группы, получавших рибоциклиб, и 3,2% из группы, получавших плацебо, наблюдалось не менее одного случая удлинения интервала QT (в т.ч. удлиненный интервал QT на ЭКГ, синкопе). Сообщалось о временной отмене применения в сочетании с коррекцией дозы вследствие удлинения интервала QT на ЭКГ и синкопе (обморок) у 2,3% пациентов, получавших рибоциклиб в комбинации с летрозолом. Централизованный анализ данных ЭКГ (среднее значение по данным трех ЭКГ) показал, что у 52 пациентов (4,9%) и 11 пациентов (1,4%) наблюдалось не менее 1 случая удлинения интервала QTcF >480 мс после начала терапии в группе, получавшей рибоциклиб, и в группе, получавшей плацебо, соответственно. У пациентов с удлинением интервала QTcF >480 мс медиана времени до появления симптома составила 15 дней независимо от вида комбинации, и данные изменения были обратимы при временной отмене и/или уменьшении дозы.