Фармакологическое действие
антиретровирусноеФармакодинамикаРалтегравир ингибирует каталитическую активность ВИЧ-интегразы — фермента, участвующего в репликации вируса ВИЧ. Ингибирование интегразы предотвращает ковалентное введение (интеграцию) генома ВИЧ в геном клетки хозяина на ранних стадиях развития инфекции. Не включенные в ДНК человека геномы ВИЧ не способны индуцировать продукцию новых вирусных частиц, поэтому подавление процесса интеграции предотвращает распространение вирусной инфекции в организме. Ингибирующая способность ралтегравира в отношении фосфотрансфераз человека, включая ДНК-полимеразы α, β и γ, выражена незначительно.МикробиологияПри плазменной концентрации (31±20) нмоль/л ралтегравир обеспечивал подавление репликации вируса на 95% (IC95) в клеточных культурах человеческих Т-лимфоцитов, инфицированных адаптированным к культурам клеток вариантом H9IIIB ВИЧ-1 по сравнению с контрольной вирусинфицированной культурой клеток. IC95 достигалась в концентрациях от 6 до 50 нмоль/л в культурах человеческих митогенактивированных мононуклеаров периферической крови, инфицированных различными первичными клиническими штаммами ВИЧ-1, включая штаммы 5 не-В-подтипов ВИЧ-1, а также штаммы, резистентные к ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторам протеазы ВИЧ. При анализе одного цикла инфекции ралтегравир подавлял инфицирование, вызванное 23 штаммами ВИЧ, представляющими 5 не-В-подтипов и 5 циркулирующих рекомбинантных форм, с IC50 = 5–12 нмоль/л. Ралтегравир также подавлял репликацию штаммов ВИЧ-2 при тестировании на клетках линии СЕМх174 (IC95 = 6 нмоль/л). При одновременном введении в культуру человеческих Т-лимфоцитов, инфицированных вариантом Н9IIIВ вируса ВИЧ-1, ралтегравира и НИОТ (зидовудин, зальцитабин, ставудин, абакавир, тенофовир, диданозин и ламивудин), ННИОТ (эфавиренз, невирапин и делавирдин), ингибиторов протеазы ВИЧ (индинавир, саквинавир, ритонавир, ампренавир, лопинавир, нелфинавир и атазанавир) или ингибитора слияния (энфувиртид) наблюдалась антиретровирусная активность от аддитивной до синергичной.Мутации интегразы ВИЧ-1, способствующие появлению резистентных к ралтегравиру штаммов вируса (развивались in vitro или у пациентов, принимавших ралтегравир), в основном включают замены в положениях 155 (N155 замена на H), 148 (Q148 замена на Н, К или R) или 143 (Y143 замена на С, H или R) в сочетании с одной или более дополнительными мутациями (например L74M, E92Q, Т97А, Е138А/К, G140A/S, V151I, G163R, S230R).Рекомбинантные вирусы с одной первичной мутацией (Q148H, К или R или N155H) отличались сниженной способностью к репликации и сниженной чувствительностью к ралтегравиру in vitro. Вторичные мутации вируса еще больше снижали чувствительность к ралтегравиру, иногда компенсируя сниженную способность вируса к репликации. Мутации, ассоциированные с развитием резистентности к ралтегравиру, также могут приводить к формированию резистентности к другому ингибитору переноса цепи интегразой — элвитегравиру. При замене в положении 143 чувствительность к ралтегравиру снижается в большей степени, чем чувствительность к элвитегравиру, тогда как мутации в E92Q вызывают бóльшую резистентность к элвитегравиру, чем к ралтегравиру. У вирусов с мутацией в положении 148 в сочетании с одной и более дополнительными мутациями, вызывающими резистентность к ралтегравиру, также может наблюдаться клинически значимая резистентность к долутегравиру.Влияние на электрофизиологическую активность сердца или показатели ЭКГВ плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев однократный прием 1600 мг ралтегравира не оказывал влияние на продолжительность интервала QTc, несмотря на то что Сmax ралтегравира в плазме крови была в 4 раза больше, чем при однократном приеме ралтегравира в дозе 400 мг.ФармакокинетикаВсасывание. Ралтегравир быстро всасывается после приема натощак, Сmax в плазме крови определяется примерно через 3 ч. Значения AUC и Сmax ралтегравира увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне от 100 до 1600 мг. Значения С12 ралтегравира возрастают пропорционально дозе в диапазоне от 100 до 800 мг и — в несколько меньшей степени в диапазоне от 100 до 1600 мг. При режиме приема 2 раза в сутки равновесное состояние достигается быстро, примерно в течение 2 дней после начала лечения. Значения AUC и Сmax свидетельствуют в пользу отсутствия или минимальной кумуляции ралтегравира, значение С12 — в пользу незначительной кумуляции. В режиме монотерапии по 400 мг 2 раза в сутки значение среднего геометрического для AUC0–12 составляло 14,3 мкмоль/ч×л, значение С12 — 142 нмоль/л.Абсолютная биодоступность ралтегравира не установлена. Ралтегравир можно принимать вне зависимости от режима приема пищи.Распределение. Примерно 83% ралтегравира связывается с белками плазмы в диапазоне концентраций от 2 до 10 мкмоль/л.Ралтегравир легко преодолевал плацентарный барьер в экспериментальных исследованиях на крысах, но не проникал через ГЭБ в заметной степени.В двух клинических исследованиях с участием пациентов, инфицированных ВИЧ-1, которые принимали ралтегравир в дозе 400 мг 2 раза в сутки, ралтегравир быстро определялся в спинномозговой жидкости. В первом исследовании средняя концентрация ралтегравира в спинномозговой жидкости составила 5,8% (от 1 до 53,5%) от соответствующей концентрации в плазме крови, а во втором исследовании — 3% (от 1 до 61%) от соответствующей концентрации в плазме крови. Медианы полученных значений были приблизительно в 3–6 раз ниже, чем концентрации свободной фракции ралтегравира в плазме крови.Метаболизм и выведение. Исследования с использованием селективных ингибиторов изоформы фермента УДФ-ГТ, полученной путем экспрессии комплементарной ДНК, показали, что УДФ-ГТ1А1 является основным ферментом, участвующим в образовании ралтегравир-глюкуронида. Эти данные показали, что основной путь метаболизма ралтегравира у человека представлен процессом глюкуронирования, опосредованного УДФ-ГТ1А1. Длительность конечной фазы T1/2 ралтегравира составляет около 9 ч, бóльшая часть AUC соответствует более короткой α-фазе кажущегося T1/2 ралтегравира (составляет примерно 1 ч). После приема внутрь радиоактивно меченого ралтегравира примерно 51% от принятой дозы выводилось через кишечник и 32% — через почки. В кале обнаруживался только ралтегравир, который, вероятно, образовывался путем гидролиза ралтегравир-глюкуронида, выделившегося с желчью. В моче определялись ралтегравир и ралтегравир-глюкуронид в количестве 9 и 23% от принятой дозы соответственно. В плазме крови основным циркулирующим радиоактивным компонентом был ралтегравир (примерно 70% от общей радиоактивности), в то время как на ралтегравир-глюкуронид приходилось только 30%.Особые группы пациентовПол. Пол не оказывает клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры ралтегравира. Коррекция дозы в зависимости от пола пациента не требуется.Возраст. В исследованиях у пациентов от 18 лет и старше не была обнаружена значимая зависимость фармакокинетических параметров ралтегравира от возраста, поэтому коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.Дети и подростки. По результатам сравнительного исследования у здоровых взрослых добровольцев, жевательная форма ралтегравира обладает более высокой пероральной биодоступностью по сравнению с формой для проглатывания. В этом исследовании применение жевательной формы с пищей, содержащей высокое содержание жиров, приводило к повышению AUC в среднем на 6%, снижению Сmax на 62% и повышению C12 на 188% по сравнению с приемом натощак. Прием жевательной формы ралтегравира с пищей с высоким содержанием жиров не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетику ралтегравира, поэтому такая форма может применяться независимо от приема пищи.Фармакокинетические параметры ралтегравира у детей и подростков сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов. Фармакокинетика ралтегравира у детей младше 2 лет не изучалась.Расово-этнические группы. Расово-этническая принадлежность не оказывала клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры ралтегравира. Коррекция дозы не требуется.ИМТ не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры ралтегравира у взрослых пациентов. Коррекция дозы препарата в зависимости от ИМТ пациента не требуется.Печеночная недостаточность. Ралтегравир выводится преимущественно путем глюкуронирования в печени. Фармакокинетика ралтегравира была изучена у взрослых пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, а также в комбинированном фармакокинетическом анализе. Клинически значимые отклонения фармакокинетических параметров у взрослых пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами не выявлены. Таким образом, коррекция дозы ралтегравира при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести не требуется. Влияние печеночной недостаточности тяжелой степени на фармакокинетические параметры ралтегравира не изучалось.Почечная недостаточность. На почечный клиренс приходится незначительная доля в выведении ралтегравира из организма. Фармакокинетика ралтегравира была изучена у взрослых пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности, а также в сложном фармакокинетическом анализе. Клинически значимые отклонения фармакокинетических параметров у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности по сравнению со здоровыми добровольцами не выявлены. Таким образом, коррекция дозы пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности не требуется. Поскольку эффективность диализа ралтегравира неизвестна, принимать его накануне сеанса диализа не рекомендуется.Полиморфизм УДФ-ГТ1А1. Доказательства или какие-либо данные, свидетельствующие, что наличие полиморфизма у фермента УДФ-ГТ1А1 может оказывать клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры ралтегравира, не были получены. По данным сравнительного исследования с участием 30 взрослых здоровых добровольцев с генетически-детерминированной сниженной активностью УДФ-ГТ1А1 и 27 взрослых здоровых добровольцев с неизмененным генотипом УДФ-ГТ1А1, отношение средних геометрических AUC ралтегравира составило 1,41 (90% ДИ: 0,96. 2,09).