Внутрь. Доза препарата рибавирин рассчитана на основании массы тела пациента. Таблетки препарата рибавирин должны приниматься внутрь ежедневно (утром и вечером) во время приема пищи. Специальных мер предосторожности при уничтожении неиспользованного лекарственного препарата не требуется.
Лечение должен начинать и постоянно контролировать терапевт с опытом лечения хронического гепатита С.
Препарат рибавирин должен применяться в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b (двойная терапия) или у взрослых пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1 в комбинации с боцепревиром и пэгинтерфероном альфа-2b (тройная терапия).
Информация по применению боцепревира, пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b представлена в инструкциях по применению данных лекарственных препаратов.
Рекомендуемые дозы
Взрослые пациенты
Доза препарата рибавирин рассчитывается на основании массы тела пациента (Таблица 1). Препарат рибавирин должен применяться в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2Ь (1,5 мкг/кг/неделя) либо интерфероном альфа-2b (3 млн ME 3 раза в неделю). Выбор комбинированной схемы основывается на особенностях заболевания пациента. Применяемые препараты должны отбираться на основании предполагаемой эффективности и безопасности комбинированной терапии индивидуально для каждого пациента. Информация о применении боцепревира в тройной терапии представлена в инструкции по применению боцепревира.
Доза препарата рибавирин на основании массы тела для пациентов только с ВГС или ко-инфекцией ВГС/ВИЧ любого генотипа
Таблица 1.
| Масса тела пациента (кг) | Ежедневная доза препарата Рибавирин | Количество таблеток по 200 мг | Режим дозирования |
| <65 | 800 мг | 4 | 2 таблетки утром 2 таблетки вечером |
| 65-80 | 1000 мг | 5 | 2 таблетки утром 3 таблетки вечером |
| 81-105 | 1200 мг | 6 | 3 таблетки утром 3 таблетки вечером |
| >105 | 1400 мг | 7 | 3 таблетки утром 4 таблетки вечером |
Препарат рибавирин в таблетках в комбинации с боцепревиром и пэгинтерфероном альфа-2b или только с пэгинтерфероном альфа-2b:
Продолжительность лечения. Пациенты, ранее не получавшие терапию
Тройная терапия
Информация представлена в инструкциях по применению препаратов боцепревира и пэгинтерферона альфа-2b.
Двойная терапия с пэгинтерфероном альфа-2b
Возможность прогнозирования устойчивого вирусологического ответа: маловероятно, что пациенты, инфицированные вирусом генотипа 1, у которых не удается достичь неопределяемого РНК ВГС в крови или продемонстрировать адекватный вирусологический ответ на 4 или 12 неделе, достигнут устойчивого вирусологического ответа. У данных пациентов должна быть рассмотрена вероятность отмены лечения.
У пациентов, у которых РНК ВГС не определяется на 12 неделе лечения, лечение должно продолжаться еще 9 месяцев (т.е. всего 48 недель). У пациентов, с определяемым, но ≥ 2 log10 снижением РНК ВГС по сравнению с исходным на 12 неделе лечения, должна быть проведена оценка лечения на 24 неделе и, если РНК ВГС не определяется, полный курс терапии должен быть продолжен (т.е. всего 48 недель). Если РНК ВГС на 24 неделе лечения все еще определяется, необходимо отменить терапию.
У пациентов с ВГС генотипа 1 и низкой вирусной нагрузкой (< 600 000 МЕ/мл), у которых на 4 и 24 неделях лечения РНК ВГС не определяется, лечение должно быть либо прекращено после 24-недельного курса, либо продолжено в течение дополнительных 24 недель (т.е. общая продолжительность курса составит 48 недель). Однако курс продолжительностью 24 недели может быть связан с более высоким рецидива, чем курс продолжительностью 48 недель. - Генотип 2 или 3. Для всех пациентов рекомендуется лечение в виде двойной терапии в течение 24 недель, за исключением пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ, для которых курс лечения должен составлять 48 недель.
- Генотип 4. В целом считается, что пациенты, у которых имеется ВГС генотипа 4, сложнее поддаются лечению. Ограниченные данные исследований (п=66) указывают на то, что таким пациентам можно проводить курс терапии, равнозначный курсу для пациентов с ВГС генотипа 1.
Продолжительность лечения. Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, ранее не получавшие терапию
Двойная терапия
Рекомендуется продолжительность лечения препаратом рибавирин в дозе, рассчитанной на основании массы тела (см. Таблица 1), у пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ составляет 48 недель двойной терапии, независимо от генотипа ВГС.
Возможность прогнозирования ответа и его отсутствия у пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ, ранее не получавших лечение
Ранний вирусологический ответ на 12 неделе, определяемый как 2 log10 снижение вирусной нагрузки или неопределяемые значения РНК ВГС, является показателем устойчивого ответа. Отрицательный параметр предсказуемости ответа у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, принимавших рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b, составил 99 % (67/68). Положительное значение от предсказуемого ответа в 50 % наблюдалось у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, получавших двойную терапию (52/104).
Продолжительность лечения.
Пациенты, получающие повторное лечение
Тройная терапия
См. инструкции по применению лекарственных препаратов боцепревира и пэгинтерфероном альфа-2b.
Двойная терапия с пэгинтерфероном алъфа-2b
Возможность прогнозирования устойчивого вирусологического ответа: все пациенты, все зависимости от генотипа ВГС, у которых значение РНК ВГС в сыворотке было ниже пределов обнаружения на 12 неделе, должны получать курс лечения в течение 48 недель.
Маловероятно, что у пациентов, ранее получавших лечение, у которых не был достигнут вирусологический ответ (т.е. значение РНК ВГС ниже пределов обнаружения) на 12 неделе, будет достигнут вирусологический ответ на 48 неделе терапии.
Повторное лечение продолжительностью более 48 недель у пациентов с ВГС генотипа 1 без ответа на предыдущую терапию с применением комбинированной терапии пэгилированным интерфероном альфа-2b и рибавирином не изучалось.
Препарат рибавирин в таблетках в комбинации с интерфероном альфа-2b (только двойная терапия)
Продолжительность лечения с интерфероном альфа-2b
На основании результатов клинических исследований пациентам рекомендуется получать двойную терапию в течение не менее 6 месяцев. Во время клинических исследований, продолжавшихся 1 год, для пациентов, у которых не был достигнут вирусологический ответ через 6 месяцев лечения (т.е. значение РНК ВГС ниже пределов обнаружения), вероятность дальнейшего достижения вирусологического ответа была крайне мала (т.е. значение РНК ВГС ниже пределов обнаружения через 6 месяцев после отмены лечения).
- Генотип 1. Двойная терапия должна продолжаться еще 6 месяцев (т.е. всего 1 год) у пациентов с отсутствием РНК ВГС через 6 месяцев после лечения.
- Генотипы, отличные от 1. Решение о продлении двойной терапии до 1 года у пациентов с отсутствием РНК ВГС после 6 месяцев лечения должно быть обусловлено другими прогностическими факторами (например, возраст > 40 лет, мужской пол, мостовидный фиброз печени).
Дети от 3 до 18 лет (двойная терапия)
Доза препарата рибавирин для детей от 3 до 18 лет должна рассчитываться на основании массы тела, доза пэгинтерферона альфа-2b и интерферона альфа-2b - на основании площади поверхности тела.
Доза для комбинированной терапии с пэгинтерфероном алъфа-2b у детей от 3 до 18 лет
Рекомендуемая доза пэгинтерферона альфа-2b составляет 60 мкг/м /неделю подкожно в комбинации с препаратом рибавирин 15 мг/кг/сут (Таблица 2).
Доза для комбинированной терапии с интерфероном алъфа-2b у детей от 3 до 18 лет
В клинических исследованиях, проведенных у данной популяции пациентов, рибавирин и интерферон альфа-2b применялись в дозе 15 мг/кг/сут и 3 млн МЕ/м3 раза в неделю соответственно (Таблица 2).
Таблица 2.
Доза препарата рибавирин на основании массы тела при применении в виде комбинированной терапии с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b у детей от 3 до 18 лет
| Масса тела пациента (кг) | Ежедневная доза препарата Рибавирин | Количество таблеток 200 мг | Режим дозирования |
| 25-36 | 400 мг | 2 таблетки | 1 таблетка утром 1 таблетка вечером |
| 37-49 | 600 мг | 3 таблетки | 1 таблетка утром 2 таблетки вечером |
| 50-65 | 800 мг | 4 таблетки | 2 таблетки утром 2 таблетки вечером |
| >65 | См. таблицу расчета доз для взрослых пациентов (Таблица 1) |
Продолжительность лечения у детей от 3 до 18 лет
- Генотип 1: рекомендуемая продолжительность двойной терапии составляет 1 год. В клинических исследованиях комбинированной терапии со стандартным интерфероном у детей от 3 до 18 лет (отрицательное предиктивное значение для интерферона альфа-2b/рибавирина составляет 96 %) было установлено, что, если, у пациентов на 12 неделе не достигается вирусологический ответ, позднее ответа достигнуто не будет. Поэтому рекомендуется, чтобы у детей от 3 до 18 лет, получающих комбинированную терапию в виде интерферона альфа-2b (пэгилированного или непэгилированного) и рибавирина, данное лечение было отменено, если на 12 неделе значение РНК ВГС снизилось на< 2 log10 по сравнению со значением до лечения или если на 24 неделе лечения у них определяется РНК ВГС.
- Генотип 2 или 3: рекомендуемая продолжительность двойной терапии составляет 24 недели.
- Генотип 4: в клиническом исследовании применения пэгинтерферона альфа-2b/рибавирина принимали участие всего 5 детей от 3 до 18 лет с ВГС генотипа 4. Рекомендуемая продолжительность двойной терапии составляет 1 год. Лечение пэгинтерфероном альфа-2b/рибавирином у детей от 3 до 18 лет должно быть прекращено, если значение РНК ВГС на 12 неделе снизилось< 2 log10 по сравнению со значением до лечения или если на 24 неделе лечения у них определяется РНК ВГС.
Коррекция режима дозирования для всех пациентов
Комбинированная терапия:
Если при применении комбинированной терапии рибавирином и пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, или рибавирином и пэгинтерфероном альфа-2b и боцепревиром наблюдаются серьезные нежелательные реакции или отклонения данных лабораторных анализов, необходимо изменить дозы согласно Таблице 3, при возможности, до полного исчезновения реакций. Уменьшение доз боцепревира не рекомендуется. В клинических исследованиях для модификации дозы были разработаны руководства (Таблица 3). Поскольку четкое соблюдение режима терапии является очень важным для ее результата, доза должна быть как можно ближе к рекомендуемой стандартной дозе. Следует учитывать возможное отрицательное влияние уменьшения дозы рибавирина на эффективность лечения.
Таблица 3.
Методические указания по изменению доз комбинированной терапии па основании данных лабораторных показателей
| Лабораторные показатели | Снижение дозы только препарата рибавирин (см. Примечание 1), если: | Снижение дозы только интерферона альфа-2b или и пэгинтерферона альфа-2b (см. Примечание 2), если: | Прекращение терапии, если*: |
| Концентрация гемоглобина | <100 г/л | | <85 г/л |
| Взрослые: Концентрация гемоглобина у пациентов с заболеванием сердца в стабильной форме Дети от 3 до I 8 лет Концентрация гемоглобина | Концентрация гемоглобина снизилась на ≥20 г/л в течение любых 4 недель в ходе лечения (постоянное применение пониженной дозы) | <120 г/л через 4 недели после снижения дозы |
| Не применимо (см. раздел "Особые указания") |
| Число лейкоцитов | | <1,5 х 109/л | <1,0 х 109/л |
| Число нейтрофилов | | <0,75 х 109/л | <0,5 х 109/л |
| Число тромбоцитов | | Взрослые: <50 х 109/л Дети от 3 до 18 лет: <70 х 109/л | Взрослые: <25 х 109/л Дети от 3 до 18 лет: <50 х 109/л |
| Концентрация связанного билирубина | | | 2,5 х ВГН** |
| Концентрация свободного билирубина | > 0,05 г/л | | В течение >4 недель Взрослые: >0,04 г/л Дети от 3 до 18 лет: при лечении интерфероном альфа-2b > 0,05 г/л при лечении пэгинтерфероном альфа-2b >0,04 г/л |
| Концентрация креатинина | | | > 0,02 г/л |
| Клиренс креатинина | | | Отменить препарат Рибавирин Канон, если<50 мл/мин |
| Аланинаминотрансфераза или Аспартатаминотрансфераза | | | 2 х (базовое значение) и >10 х ВГН** или 2 х (базовое значение) и > 10 х ВГН** |
* См. критерии изменения доз и отмены лекарственных средств пэгинтерферона альфа-2b и интерферона альфа-2b в инструкциях но применению данных лекарственных средств.
** ВГН - верхняя граница нормы.
Примечание 1: у взрослых пациентов первое уменьшение дозы рибавирина составляет 200 мг/сут (у пациентов, принимающих 1400 мг в сутки, уменьшение дозы должно составлять 400 мг/сут). При необходимости второе уменьшение дозы рибавирина составляет дополнительные 200 мг/сут. Пациенты, у которых ежедневная доза рибавирина снижена до 600 мг, принимают одну капсулу 200 мг/сут утром и две капсулы 200 мг вечером.
У детей от 3 до 18 лет, принимающих рибавирин и пэгинтерферон альфа-2b. первое уменьшение дозы рибавирина составляет до 12 м г/кг/сут, второе уменьшение дозы рибавирина составляет до 8 мг/кг/сут. У детей от 3 до 18 лет, принимающих рибавирин и интерферон альфа-2b, доза рибавирина снижается до 7,5 мг/кг/сут.
Примечание 2: у взрослых пациентов, принимающих рибавирин и пэгинтерферон альфа-2b, первое уменьшение дозы пэгинтерферона альфа-2b составляет до 1 мкг/кг/неделя. При необходимости, второе уменьшение дозы пэгинтерферона альфа-2b - до 0,5 мкг/кг/неделя.
У детей от 3 до 18 лет, принимающих рибавирин и пэгинтерферон альфа-2b, первое уменьшение дозы пэгинтерферона альфа-2b составляет до 40 мкг/м2/неделя, второе уменьшение дозы пэгинтерферона альфа-2b составляет до 20 мкг/м2/неделя.
У взрослых и детей от 3 до 18 лет, принимающих рибавирин и интерферон альфа-2b, следует уменьшить дозу интерферона альфа-2b в 2 раза.
Особые группы пациентов
Применение при нарушении функции почек
Фармакокинетика рибавирина изменяется у пациентов с нарушением функции почек из-за снижения явного клиренса креатинина у данных пациентов. Таким образом, до начала терапии рибавирином рекомендуется оценить функцию почек у всех пациентов. Пациенты с клиренсом креатинина<50 мл/мин не могут принимать рибавирин (см. раздел "Противопоказания"). Пациенты с нарушением функции почек должны находиться под более тщательным контролем на предмет развития анемии. Если концентрация креатинина в сыворотке увеличится до >0,02 г/л (Таблица 3), то лечение рибавирином и пэгинтерфероном альфа-2b/интерфероном альфа-2b необходимо отме
Взрослые пациенты
Тройная терапия
См. инструкцию по медицинскому применению боцепревира.
Двойная терапия
Безопасность применения рибавирина оценивалась по данным четырех клинических исследований у пациентов, которые раньше не принимали интерферон альфа-2b (пациенты, ранее не получавшие терапию интерфероном): в двух исследованиях изучалось применение рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2b, в двух - в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b.
У пациентов, ранее принимавших интерферон альфа-2b и рибавирин или у которых лечение длилось меньше стандартного срока, может наблюдаться улучшенный профиль безопасности в сравнении с описанным ниже.
Нежелательные реакции, перечисленные ниже, основаны на данных клинических исследований у взрослых пациентов, ранее не принимавших интерферон, лечение которых проводилось в течение 1 года, и на основании данных применения препарата в пострегистрационном периоде.
Определенное количество нежелательных реакций, обычно приписываемых терапии интерферонами, но также зарегистрированных при терапии гепатита С (в комбинации с рибавирином) представлены ниже. Данные о нежелательных реакциях, представленные в инструкциях по медицинскому применению пэгинтерферона альфа-2b и интерферона альфа-2b, также могут быть применимы к монотерапии интерферонами. Нежелательные реакции представлены по классам органов и систем в порядке уменьшения частоты в соответствии со следующими категориями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но< 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, но< 1/100), редко (≥ 1/10 000, но< 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В каждой группе частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.
Инфекции и инвазии:
очень часто: вирусные инфекции, фарингит,
часто: бактериальные инфекции (включая сепсис), грибковая инфекция, инфекции дыхательных путей, бронхит, инфекция, вызванная вирусом простого герпеса, синусит, средний отит, инфекции мочевых путей,
нечасто: инфекции в месте введения, инфекция нижних дыхательных путей,
редко: пневмония*.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):
часто: неуточненные новообразования.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
очень часто: анемия, нейтропения,
часто: гемолитическая анемия лимфаденопатия, лимфопения,
очень редко: апластическая анемия*,
частота неизвестна: истинная эритроцитарная аплазия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
Нарушения со стороны иммунной системы:
нечасто: повышенная чувствительность,
редко: саркоидоз*, ревматоидный артрит (впервые возникший или ухудшение состояния),
частота неизвестна: синдром Фогга-Коянаги-Харады, системная красная волчанка, реакции острой гиперчувствительности, включая крапивницу, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксию.
Эндокринные нарушения:
часто: гипотиреоз, гипертиреоз.
Нарушения метаболизма и питания:
очень часто: анорексия,
часто: гипергликемия, гиперурикемия, гипокальциемия, дегидратация, повышение аппетита,
очень редко: сахарный диабет, гипертриглицеридемия*.
Психические нарушения:
очень часто: депрессия, бессонница, эмоциональная лабильность, тревожность,
часто: суицидальные мысли, психоз, агрессивное поведение, спутанность сознания, ажитация, гнев, смена настроения, патологическое поведение, нервозность, нарушения сна, снижение либидо, апатия, тревожные сновидения, плаксивость,
нечасто: суицидальные попытки, паническая атака, галлюцинации, редко: биполярное расстройство,
очень редко: суицид*,
частота неизвестна: гомицидальные мысли*, мания*, изменение психического статуса.
Нарушения со стороны нервной системы:
очень часто: головная боль, головокружение, сухость во рту, нарушения концентрации внимания,
часто: амнезия, ухудшение памяти, обморок, мигрень, атаксия, парестезия, дисфония, гипестезия, гиперестезия, гипертонус, сонливость, нарушение внимания, тремор, извращения вкуса, потеря вкуса, нечасто: нейропатия, периферическая нейропатия, редко: судорожные припадки (судороги)*,
очень редко: кровоизлияние в мозг*, цереброваскулярная ишемия*, энцефалопатия *, полинейропатия *,
частота неизвестна: паралич лицевого нерва, мононейропатии.
Нарушения со стороны органа зрения:
часто: нарушение зрения, нечеткость зрения, конъюнктивит, раздражение глаз, боль в глазах, искажение зрительного восприятия, патология слезных желез, сухость глаз,
редко: кровоизлияния в сетчатку*, ретинопатии (включая отек желтого пятна)*, тромбоз артерий сетчатки*, тромбоз вен сетчатки*, неврит зрительного нерва*, отек диска зрительного нерва*, снижение остроты зрения или выпадение полей зрения*, экссудат в сетчатке.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта:
часто: вертиго, нарушение или потеря слуха, звон в ушах, боль в ушах.
Нарушения со стороны сердца:
часто: ощущение сердцебиения, тахикардия,
нечасто: инфаркт миокарда,
редко: кардиомиопатия, аритмия*,
очень редко: ишемия сердца*,
частота неизвестна: перикардиальный выпот*, перикардит*.
Нарушения со стороны сосудов:
часто: понижение артериального давления, "приливы",
редко: васкулит,
очень редко: ишемия периферических тканей*.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
очень часто: одышка, кашель,
часто: носовое кровотечение, респираторные нарушения, заложенность дыхательных путей, синусит, отек слизистой оболочки носа, ринорея, увеличение секреции слизистой оболочки верхних дыхательных путей, боль в горле, непродуктивный кашель,
очень редко: легочные инфильтраты*, пневмонит*, интерстициальный пневмонит*.
Желудочно-кишечные нарушения:
очень часто: диарея, рвота, тошнота, боль в животе,
часто: язвенный стоматит, стоматит, язвы в ротовой полости, колит, боль в правом верхнем квадранте живота, диспепсия, желудочно-кишечный рефлюкс*, глоссит, хейлит, вздутие живота, кровоточивость десен, гингивит, частый жидкий стул, поражение зубов, запор, метеоризм,
нечасто: панкреатит, боль в полости рта,
редко: ишемический колит,
очень редко: язвенный колит*,
частота неизвестна: нарушения со стороны периодонта, нарушения со стороны зубов, пигментация языка.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
часто - гепатомегалия, желтуха, гипербилирубинемия*,
очень редко - гепатотоксичность (в том числе с летальным исходом*).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
очень часто: алопеция, зуд, сухость кожи, сыпь,
часто: псориаз, ухудшение течения уже существовавшего псориаза, экземы, реакция фоточувствительности, макулопапулезная сыпь, эритематозная сыпь, ночная потливость, гипергидроз, дерматит, акне, фурункулез, эритема, крапивница, нарушения со стороны кожи, гематома, повышенная потливость, нарушение структуры волос, нарушения со стороны ногтей*,
редко: саркоидоз кожи,
очень редко: синдром Стивенса-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз*, мультиформная и экссудативная эритема*.
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:
очень часто: артралгия, миалгия, боли в мышцах и костях,
часто: артрит, боль в спине, мышечные спазмы, боль в конечности,
нечасто: боль в костях, мышечная слабость,
редко - рабдомиолиз*, миозит*.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
часто: частое мочеиспускание, полиурия, нарушение показателей мочи,
редко: нарушение функции почек, почечная недостаточность*,
очень редко: нефротический синдром*.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:
часто: женщины: аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, дисменорея, боль в молочных железах, дисфункция яичников, нарушение со стороны влагалища, мужчины: импотенция, простатит, эректильная дисфункция, нарушения половой функции (без указания точного диагноза)*.
Общие нарушения и реакции в месте введения:
очень часто: воспаление в месте инъекции, реакции в месте инъекции, утомляемость, озноб, лихорадка, гриппоподобные симптомы, астения, раздражительность,
часто: боль в грудной клетке, отек лица, периферические отеки, недомогание, боль в месте инъекции, нарушение ощущений, жажда,
нечасто: отек лица,
редко: некроз места введения.
Лабораторные инструментальные данные
очень часто: снижение массы тела,
часто: сердечный шум.
* Поскольку рибавирин всегда назначается в комбинации с интерфероном альфа, а перечисленные нежелательные реакции зарегистрированы в пострегистрационном периоде, частоту реакций определить невозможно. Частота, указанная выше, основана на данных клинических исследований применения рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2b (пэгилированным и непэгилированным).
У 30 % пациентов, принимавших рибавирин и пэгинтерферон альфа-2b, и у 37 % пациентов, принимавших рибавирин и интерферон альфа-2b, наблюдалось снижение концентраций гемоглобина более чем на 4 г/дл.
У 14 % взрослых пациентов и 7 % детей от 3 до 18 лет, принимавших рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, концентрации гемоглобина снизились до 10 г/дл и ниже.
В большинстве случаев были зарегистрированы легкие степени анемии, нейтропении и тромбоцитопении (1 или 2 степени по шкале ВОЗ). Были зарегистрированы некоторые случаи тяжелой нейтропении у пациентов, принимавших рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b (шкала ВОЗ, 3 степень: 39 из 186 [21 %], и шкала ВОЗ, 4 степень: 13 из 186 [7 %]), лейкопения 3 степени по шкале ВОЗ была зарегистрирован у 7 % пациентов из данной группы.
Увеличение концентраций мочевой кислоты и непрямого билирубина, связанное с гемолизом, наблюдалось у некоторых пациентов, принимавших рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и интерфероном альфа-2b в клинических исследованиях, но через 4 недели после окончания лечения концентрации возвращались к исходным значениям. В нескольких случаях среди пациентов с повышенной концентрацией мочевой кислоты была зарегистрирована подагра, но никому из них не потребовалось изменение лечения, и никто не был исключен из клинических исследований.
Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ
У пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, принимающих рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b, другими нежелательными реакциями (не наблюдавшимися у пациентов только с гепатитом С), частота которых составила > 5 % являлись: кандидоз полости рта (14 %), приобретенная липодистрофия (13 %), снижение концентрации лимфоцитов CD4 (8 %), снижение аппетита (8 %), увеличение активности гамма- глутамилтранспептидазы (9 %), боль в области спины (5 %), повышение концентрации амилазы в крови (6 %), повышение концентрации молочной кислоты в крови (5 %), цитолитический гепатит (6 %), повышение концентрации липазы (6 %) и боль в конечностях (6 %).
Митохондриальная токсичность
Митохондриальная токсичность и лактоацидоз были зарегистрированы у ВИЧ-положительных пациентов, принимавших НИОТ и рибавирин для лечения гепатита С (см. раздел "Особые указания").
Лабораторные показания у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ
Хотя гематологические нарушения в виде нейтропении, тромбоцитопении и анемии чаще возникали у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, большинство данных реакций поддавались коррекции путем изменения дозы и редко требовали отмены терапии (см. раздел "Особые указания"). Гематологические нарушения чаще регистрировались у пациентов, принимавших рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b, чем у пациентов, принимавших рибавирин в комбинации с интерфероном альфа- 26. По данным исследования снижение абсолютного количества нейтрофилов ниже 500 клеток/мм , а также снижение количества тромбоцитов ниже 50000/мм наблюдалось у 4 % (8/194) пациентов, принимавших рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b. Анемия (гемоглобин< 9,4 г/дл) была зарегистрирована у 12 % (23/194) пациентов, принимавших рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b.
Снижение количества лимфоцитов СD4
Лечение рибавирином в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b было связано со снижением абсолютного количества клеток CD4+ в течение первых 4 недель без уменьшения процентного соотношения клеток CD4+.
Снижение количества клеток CD4+ было обратимым после уменьшения дозы или прекращения терапии. Применение рибавирина в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b не оказывало значительного отрицательного влияния на контроль виремии ВИЧ во время лечения или после. Данные по безопасности для пациентов с ко-инфекцией с количеством клеток CD4+ < 200/мкл ограничены (n = 25) (см. раздел "Особые указания").
При совместном приеме антиретровирусных препаратов и препаратов для лечения ВГС для выявления специфической токсичности каждого препарата и развития перекрестной токсичности рибавирина и пэгинтерферона альфа- 2b следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению каждого из применяемых препаратов.
Дети от 3 до 18 лет (только двойная терапия)
В комбинации с пэгинтерфероном алъфа-2b
В клиническом исследовании у 107 детей (от 3 до 18 лет), получавших комбинированную терапию пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, изменение доз потребовалось в 25 % случаев, большей частью из-за анемии, нейтропении и снижения массы тела. В целом, профиль нежелательных реакций у детей соответствовал профилю, наблюдаемому у взрослых, хотя присутствовала возможность задержки роста. Во время комбинированной терапии пэгилированным интерфероном альфа-2b и рибавирином продолжительностью до 48 недель наблюдалось уменьшение скорости роста, которое приводило к тому, что рост некоторых пациентов был ниже нормы (см. раздел "Особые указания"). Снижение массы тела и задержка роста являлись очень частыми явлениями во время лечения (по окончании лечения среднее снижение от исходного значения массы тела и роста составило 15 и 8 процентилей соответственно), также уменьшалась скорость роста (< 3-го процентиля у 70 % пациентов).
В конце 24 недели контроля после окончания лечения среднее снижение от исходного значения массы тела и роста составило 3 и 7 процентилей соответственно, и у 20 % детей наблюдалось уменьшение скорости роста (< 3-го процентиля). 94 из 107 детей участвовали в пятилетием долгосрочном исследовании с последующим наблюдением. Воздействие препарата на рост было ниже у детей, лечившихся в течение 24 недель, по сравнению с детьми, получавшими лечение в течение 48 недель. От момента, предшествующего началу лечения, до конца наблюдения процентиль роста у детей, получавших лечение в течение 24 и 48 недель, снижался на 1,3 и 9,0 процентилей соответственно. Уменьшение роста у 24 % детей (11/46), получавших лечение в течение 24 недель, и 40 % детей (19/48), получавших лечение в течение 48 недель, достигало >15 процентилей с момента, предшествующего лечению, до конца пятилетнего исследования с последующим наблюдением по сравнению с исходным значением. У 11 % детей (5/46), получавших терапию в течение 24 недель, и у 13 % детей (6/48), получавших терапию в течение 48 недель, наблюдалось снижение роста относительно базовой линии более чем на 30 процентилей соотношения роста-возраста с момента, предшествующего лечению, до конца пятилетнего исследования с последующим наблюдением. С момента, предшествующего лечению, до конца пятилетнего исследования с последующим наблюдением снижение массы тела составляло 1,3 процентиля у детей, получавших лечение в течение 24 недель, и 5,5 процентилей у детей, получавших лечение в течение 48 недель. Индекс массы тела уменьшался на 1,8 и 7,5 процентилей соответственно.
В данном исследовании наиболее распространенными реакциями у всех пациентов были лихорадка (80 %), головная боль (62 %), нейтропения (33 %), усталость (30 %), анорексия (29 %) и покраснение в месте инъекции (29 %). Только у 1 пациента лечение было прекращено в результате развития нежелательной реакции (тромбоцитопении). Большинство нежелательных реакций, зарегистрированных в данном исследовании, было легкой и средней степени тяжести. Тяжелые нежелательные реакции были зарегистрированы в 7 % (8/107) случаев и включали боль в месте инъекции (1 %), боль в конечностях (1 %), головную боль (1 %), нейтропению (1 %) и лихорадку (4 %). Существенными нежелательными реакциями в данной популяции пациентов были нервозность (8 %), агрессия (3 %), гнев (2 %), депрессия/подавленное настроение (4 %) и гипофункция щитовидной железы (3 %). Пять пациентов принимали левотироксин по поводу гипофункции щитовидной железы/повышенной концентрации тиреотропного гормона (ТТГ).
В комбинации с интерфероном алъфа-2b
В клинических исследованиях 118 детей от 3 до 16 лет, получавших комбинированную терапию интерфероном альфа-2b и рибавирином, у 6 % лечение было прекращено из-за нежелательных реакций. В целом, профиль нежелательных реакций в ограниченной популяции детей от 3 до 18 лет был схож с профилем, наблюдаемым у взрослых, однако, в детской популяции возникали опасения в отношении задержки роста, поскольку во время лечения наблюдалось уменьшение скорости роста (среднее снижение роста 9 процентилей) и массы тела (среднее снижение массы тела 13 процентилей). В течение 5 лет последующего наблюдения средний рост детей составил 44 процентиля, что было ниже среднего значения у нормальной популяции и меньше их среднего изначального роста (48 процентилей). Двадцать (21 %) из 97 детей имели >15 процентилей снижения роста, из которых 10 из 20 детей имели >30 процентилей снижения рос
