Лечение ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших или получавших антиретровирусную терапию, инфицированных ВИЧ-1 с тропизмом только к CCR5 корецептору, в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.
В начале лечения препаратом Целзентри следует принять во внимание следующее:
Для надлежащего применения маравирока необходимо проведение теста на тропизм методом количественного анализа, валидированным должным образом и обладающим требуемой чувствительностью. маравирок не рекомендуется применять у пациентов с двойным/смешанным или СХСR4-тропным ВИЧ-1, так как в данной группе пациентов не была продемонстрирована эффективность препарата в исследовании фазы II. Препарат Целзентри можно принимать независимо от приема пищи.
В настоящее время отсутствуют данные о повторном применении препарата Целзентри* у пациентов, у которых на данный момент определяется только ССИ5-тропный ВИЧ-1, но в анамнезе имеется неудача лечения препаратом Целзентри (или другими антагонистами CCR5) двойного/смешанного или СХСR4-тропного ВИЧ-1. Отсутствуют данные относительно перехода от применения лекарственного препарата другого антиретровирусного класса к применению препарата Целзентри у пациентов с вирусной супрессией. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных способов лечения.
Взрослые
Рекомендованная доза маравирока составляет 150, 300 или 600 мг два раза в сутки в зависимости от взаимодействия с сопутствующими антиретровирусными препаратами или другими лекарственными средствами (см. таблицу 1 и раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Таблица 1. Рекомендуемый режим дозирования у взрослых
| Сопутствующие лекарственные препараты | Рекомендованная доза препарата Целзентри |
| Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (с индуктором изофермента CYP3A4 или без него), включая следующие препараты, но не ограничиваясь ими: - ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ (исключая типранавир + ритонавир и фосампренавир + ритонавир),
- кобицистат,
- боцепревир,телапревир,
- эфавиренз + ИП ВИЧ (исключая
- типранавир + ритонавир и фосампренавир + ритонавир),
- этравирин + ИП ВИЧ (исключая
- фосампренавир + ритонавир),
- рифабутин + ИП ВИЧ (исключая
- типранавир + ритонавир и фосампренавир + ритонавир),
- кларитромицин, телитромицин,
- кетоконазол, итраконазол.
| 150 мг два раза в сутки |
| Мощные индукторы изофермента CYP3A4 (без мощного ингибитора изофермента CYP3A4), включая следующие препараты, но не ограничиваясь ими: - эфавиренз,
- эфавиренз + типранавир + ритонавир,
- рифампицин.
| 600 мг два раза в сутки |
| Другие сопутствующие препараты, не относящиеся к мощным ингибиторам или мощным индукторам изофермента CYP3A4, включая: - НИОТ (ламивудин, тенофовир, зидовудин),
- ралтегравир, невирапин, пегилированный интерферон и рибавирин,
- типранавир + ритонавир,
- сульфаметоксазол + триметоприм,
- рифабутин + типранавир + ритонавир,
- флуконазол,
- метадон, бупренорфин,
- статины,
- дигоксин,
- этинилэстрадиол, левоноргестрел,
- мидазолам.
| 300 мг два раза в сутки |
Особые группы пациентов
Дети Эффективность и безопасность применения препарата Целзентри у детей в возрасте младше 18 лет не установлены, поэтому применение у детей не рекомендуется.
Пациенты пожилого возраста
Опыт применения у пациентов старше 65 лет ограничен, поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата Целзентри у пациентов пожилого возраста.
Пациенты с нарушением функции почек
Препарат Целзентри следует применять в дозе 150 мг один раз в сутки у взрослых пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 80 мл/мин), если данные пациенты одновременно принимают мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как:
ИП ВИЧ, бустированные ритонавиром (исключая типранавир + ритонавир), кобицистат, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, телапревир, боцепревир. Препарат Целзентри следует применять с осторожностью у взрослых пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), принимающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4.
Пациенты с нарушением функции печени
Ограниченные данные у взрослых пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести показали незначительное увеличение среднего значения Сmах маравирока, что указывает на отсутствие необходимости коррекции дозы. Тем не менее, маравирок следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени.
Оценка связанных с терапией нежелательных реакций у пациентов, инфицированных ССR5-тропным ВИЧ-1, была проведена на основании объединенных данных двух исследований фазы IIb-III с участием взрослых пациентов с предшествующим опытом лечения (MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2) и одного исследования с участием взрослых пациентов, ранее не получавших лечение (MERIT).
Наиболее распространенными нежелательными реакциями, зарегистрированными в исследованиях фазы IIb -III, являлись тошнота, диарея, утомляемость и головная боль. Эти нежелательные реакции встречались часто (≥ 1/100 и< 1/10).
Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. В каждой группе с указанной частотой встречаемости нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения степени серьезности. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и<1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и<1/100), редко (≥ 1/10 000 и< 1/1 000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи), неизвестно (не может быть оценена по имеющимся данным). Приведенные ниже нежелательные реакции и отклонения лабораторных показателей не классифицированы в зависимости от степени воздействия препарата.
Таблица 2. Нежелательные реакции, наблюдаемые во время клинических исследований и в пострегистрационный период
| Системно-органный класс | Нежелательная реакция | Частота |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | Пневмония, кандидоз пищевода | Нечасто |
| Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | Рак желчного протока, диффузная В- крупноклеточная лимфома, болезнь Ходжкина, метастазы в кости, метастазы в печени, метастазы в брюшине, рак носоглотки, рак пищевода | Редко |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Анемия | Часто |
| Панцитопения, гранулоцитопения | Редко |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Анорексия | Часто |
| Нарушения психики | Депрессия, бессонница | Часто |
| Нарушения со стороны нервной системы | Эпилептический припадок, эпилепсия | Нечасто |
| Нарушения со стороны сердца | Стенокардия | Редко |
| Нарушения со стороны сосудов | Ортостатическая гипотензия | Нечасто |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Боли в области живота, метеоризм, тошнота | Часто |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT) | Часто |
| Гипербилирубинемия, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) | Нечасто |
| Токсический гепатит, печеночная недостаточность, цирроз печени, повышение активности щелочной фосфатазы крови | Редко |
| Печеночная недостаточность с аллергическими проявлениями | Очень редко |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Сыпь | Часто |
| Синдром Стивенса-Джонсона | Редко |
| Токсический эпидермальный некролиз | Неизвестно |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | Миозит, повышение активности креатинфосфокиназы в крови | Нечасто |
| Мышечная атрофия | Редко |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Почечная недостаточность, протеинурия | Нечасто |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Астения | Часто |
Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности замедленного типа, включая сыпь, лихорадку, эозинофилию и реакции со стороны печени, обычно через 2-6 недель после начала терапии. Нежелательные реакции со стороны кожи и печени могут быть представлены как единичными явлениями, так и комбинацией.Описание отдельных нежелательных реакций
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала применения комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) возможно развитие воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также были зарегистрированы случаи развития аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса), однако время до развития указанных явлений варьирует, и эти явления могут возникать спустя много месяцев после начала терапии.
Были зарегистрированы случаи развития остеонекроза, в частности, у пациентов с общепризнанными факторами риска, на поздней стадии ВИЧ-инфекции или при продолжительном применении комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ). Частота встречаемости данного явления неизвестна.
Были зарегистрированы случаи обморока, вызванного ортостатической гипотензией.
Отклонения лабораторных показателей
Таблица 3. Частота встречаемости ≥ 1 % для отклонений 3-4 степени (по шкале ACTG) на основании максимального отклонения результатов лабораторных испытаний без учета исходных значений в исследованиях MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2 (объединенный анализ, до 48 недель)
| Лабораторный показатель | Предел | Маравирок 300 мг два раза в сутки + ОБТ N = 421*(%) | Плацебо + ОБТ N = 207* (%) |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей |
| ACT | > 5,0 х ВГН | 4,8 | 2,9 |
| АЛТ | > 5,0 х ВГН | 2,6 | 3,4 |
| Общий билирубин | > 5,0 х ВГН | 5,5 | 5,3 |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
| Амилаза | > 2,0 х ВГН | 5,7 | 5,8 |
| Липаза | > 2,0 х ВГН | 4,9 | 6,3 |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
| Абсолютное число нейтрофилов | < 750/мм3 | 4,3 | 1,9 |
* - % от общего количества пациентов для каждого лабораторного показателя,
ВГН - верхняя граница нормы,
ОБТ - оптимизированная базовая терапия.
Исследования MOTIVATE были продлены сверх 96 недель, а фаза наблюдения - до 5 лет для оценки долгосрочной безопасности маравирока. Выбранные конечные точки для оценки долгосрочной безопасности включали летальный исход, СПИД-индикаторные состояния, печеночную недостаточность, инфаркт миокарда и ишемическую болезнь сердца, злокачественные новообразования, рабдомиолиз и другие серьезные явления инфекционного характера, связанные с терапией маравироком. Частота встречаемости этих выбранных конечных точек у пациентов, принимающих маравирок в данной фазе наблюдения, была сопоставима с данными, полученными на более ранних временных точках.
При лечении пациентов, ранее не получавших терапию, частота лабораторных отклонений 3 и 4 степени (по шкале ACTG) была сопоставима у пациентов, получавших маравирок, и у пациентов, получавших эфавиренз.
