Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета; на поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
Действующие вещества: Тенофовира дизопроксила фумарат – 300,0 мг; Эмтрицитабин – 200,0 мг.
Вспомогательные вещества: Ядро: лактозы моногидрат – 72,0 мг; целлюлоза микрокристаллическая – 245,0 мг; карбоксиметилкрахмал натрия (примогель) – 35,0 мг; кроскармелоза натрия – 60,0 мг; гидроксипропилметилцеллюлоза Е 15 (гипромеллоза Е 15) – 9,0 мг; магния стеарат – 9,0 мг.
Пленочная водорастворимая оболочка: гидроксипропилметилцеллюлоза Е 5 (гипромеллоза Е 5) – 14,0 мг; макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) – 1,8 мг; титана диоксид – 4,0 мг; полисорбат 80 – 0,2 мг.
Доквир – это комбинированный препарат с фиксированной дозой эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата.
Механизм действия:
Эмтрицитабин представляет собой нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовира дизопроксил фумарат in vivo превращается в тенофовир, нуклеозидмонофосфат (нуклеотид) аналог аденозина монофосфата. Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата, соответственно. Как эмтрицитабин, так и тенофовир, обладают специфической активностью в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита B. Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются внутриклеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата, соответственно. В исследованиях in vitro было показано, что и эмтрицитабин, и тенофовир при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы. Эмфицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, результатом чего является терминация синтеза цепи вирусной ДНК. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимеразы млекопитающих. In vitro и in vivo данных об их токсичности в отношении митохондрий не имеется.
Противовирусная активность:
В исследованиях in vitro отмечался синергизм противовирусной активности комбинации эмтрицитабина и тенофовира. В исследованиях комбинированного применения препарата с ингибиторами протеазы ВИЧ, а также с нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ отмечался аддитивный или синергитический эффект.
Резистентность:
В исследованиях in vitro и у некоторых ВИЧ-1 -инфицированных пациентов наблюдалась устойчивость к эмтрицитабину, обусловленная развитием мутации M184V/1, или тенофовиру, в связи с мутацией K65R. Не установлено других возможных механизмов развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру. Вирусные изоляты, резистентные к эмтрицитабину с мутациями M184V/1, оказались также устойчивы к ламивудину, однако, оставались восприимчивы к диданозину, ставудину. тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R также может наблюдаться при применении абакавира или диданозина и, в свою очередь, приводить к снижению эффекта при применении этих средств в сочетании с ламивуднном, эмтрицитабином и тенофовиром. Следует избегать применения тенофовира дизопроксида фумарата у пациентов со штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R. 3 У инфицированных ВИЧ-1 пациентов при выявлении экспрессии трех и более мутаций, индуцированных аналогами тимидина, включающих замену M41L или L210W в гене ОТ, было отмечено снижение чувствительности к тенофовира дизопроксила фумарату.
Дети.
Безопасность и эффективность комбинированного препарата с фиксированной дозой эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата у детей в возрасте до 18 лет не изучена.
Препарат Доквир представляет собой комбинацию фиксированных доз эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата.
Всасывание:
Биоэквивалентность одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, комбинированного препарата и комбинации одной твердой капсулы эмтрицитабина 200 мг и одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, содержащей 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата, при их одновременном применении, подтверждена при оценке однократного применения натощак у здоровых добровольцев. После приёма комбинированного препарата внутрь здоровыми добровольцами эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасываются, а тенофовира дизопроксила фумарат превращается в тенофовир. Максимальные концентрации эмтрицитабина и тенофовира наблюдаются в сыворотке в диапазоне от 0,5 до 3 часов после приема натощак. Прием комбинированного препарата с пищей с высоким или низким содержанием жиров приводил к задержке достижения максимальных концентраций тенофовира приблизительно на три четверти часа и увеличению значений AUC и Сmax тенофовира приблизительно на 35% и 15%, соответственно, по сравнению с приёмом натощак. Для оптимизации всасывания тенофовира рекомендуется принимать препарат Доквир вместе с пищей.
Распределение.
После внутривенного введения объем распределения эмтрицитабина и тенофовира составлял около 1,4 л/кг и 800 мл/кг, соответственно. После приема внутрь эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила фумарата эмтрицитабин и тенофовир свободно распределяются в организме. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляло 80 мл/мин, легкое нарушение - если КК составляет 50-79 мл/мин, нарушение средней степени при КК 30-49 мл/мин и тяжелое нарушение - при КК 10-29 мл/мин). Средние значения (% CV) экспозиции эмтрицитабина повышаются от 12 мкг*ч/мл (25%) у пациентов при отсутствии нарушений функции почек и до 20 мкг*ч/мд (6%). 25 мкг*ч/мл (23%) и 34 мкг*ч/мл (6%) у пациентов с легкими, средней степени и тяжелыми нарушениями функции почек, соответственно. Средние значения (%CV) экспозиции тенофовира повышаются от 2185 нг*ч/мл (12%) у пациентов с нормальной функцией почек до 3064 нг*ч/мл (30%), 6009 нг*ч/мл (42%) и 15985 нг*ч/мл (45%) у пациентов с легкими, средней степени и тяжелыми нарушениями функции почек, соответственно. Предполагается, что увеличение интервала между приемом доз комбинированного препарата у пациентов с нарушением функции почек средней степени вызовет повышение пиковых концентраций в плазме крови и снижение уровней Сmin, если сравнивать с пациентами с нормальной функцией почек. Клинические проявления этого неизвестны. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью, между процедурами гемодиализа концентрация эмтрицитабина в крови постепенно повышается в период более 72 часов до 53 мкг*ч/мл (19%), а концентрация тенофовира. в период более 48 часов, повышается до 42857 нг*ч/мл (29%). Пациентам с КК 30-49 мл/мин рекомендуется коррекция интервала между приемами доз препарата Доквир. Применение комбинированного препарата противопоказано у пациентов с КК<30 мл/мин или тем, кто находится на гемодиализе (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Было проведено небольшое клиническое исследование по оценке безопасности, противовирусной активности и фармакокинетики тенофовира дизопроксила фумарата в комбинации с эмтрицитабином у ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушением функции почек. В подгруппе пациентов с исходным клиренсом креатинина 50-60 мл/мин прием препарата 1 раз в сутки приводил к 2-4 разовому повышению экспозиции тенофовира и ухудшению функции почек.
Нарушение функции печени.
Фармакокинетика комбинированного препарата у пациентов с нарушением функции печени не изучалась. Однако необходимость в коррекции дозы препарата для пациентов с нарушением функции печени маловероятна. Фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов, не инфицированных вирусом гепатита В (ВГВ) с разными степенями нарушения функции печени не исследовалась. В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов, инфицированных ВГВ, была аналогична фармакокинетике у здоровых и ВИЧ-инфицированных пациентов. Разовая доза 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата принималась пациентами, не инфицированными ВИЧ, с нарушением функции печени различной степени, определяемым по классификации Чайлд-Пью. У пациентов с нарушением функции печени существенных изменений параметров фармакокинетики тенофовнра не отмечалось, что предполагает отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (% CV) значения Сmax и AUCo-∞ тенофовира составляли 223 (34,8%) нг/мл и 2050 (50,8%) нг*ч/мл, соответственно, у лиц без нарушения функции печени, 289 (46,0%) нг/мл и 2310 (43,5%) нг*ч/мл у лиц с нарушением функции печени средней степени, и 305 (24,8%) нг/мл и 2740 (44,0%) нг*ч/мл у лиц с тяжелым нарушением функции печени.
Лечение ВИЧ-1 инфекции: Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комплексной терапии с другими антиретровирусными препаратами. Лечение ВИЧ-1 инфекции у подростков с 12 лет, имеющих резистентность к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы или которым не подходят схемы лечения на основе агентов первой линии вследствие токсичности. Доконтактная профилактика (ДКП): В сочетании со способами безопасного секса для ДКП с целью снижения риска передачи половым путем ВИЧ-1 инфекции у взрослых при повышенном риске.
