Клопидогрел Татхимфарм Таблетки 75 мг 28 шт

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой от розового до розовато - коричневого цвета, шероховатые, на поперечном разрезе видны два слоя: оболочка от розового до розовато - коричневого цвета, ядро белого или белого со светло-коричневым
или желтоватым оттенком цвета.

1 таблетка содержит:

Действующее вещество: клопидогрела гидросульфат – 97,875 мг (в пересчете на клопидогрел – 75 мг).

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный (аэросил), кроскармеллоза натрия, магния стеарат.
Вспомогательные вещества оболочки: Опадрай II розовый [лактозы моногидрат, гипромеллоза, титана диоксид, триацетин, железа оксид красный].

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен метаболизироваться с помощью изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP450). Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с P2Y12 рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (приблизительно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбо-
цитов.

Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.

Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы цитохрома Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное ингибирова-
ние агрегации тромбоцитов.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозировке 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое по-
степенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60 %. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню, в среднем, в течение 5 дней.
В ходе клинического исследования ACTIVE-A показано, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели, как минимум, один фактор риска развития сосудистых
осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) (по сравнению с приемом только одной АСК) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне центральной нервной системы (ЦНС) или сосудистой смерти, в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта.
Эффективность приема клопидогрела в сочетании с АСК выявлялась рано и сохранялась до 5 лет. Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, наблюдалось в основном за счет большего уменьшения частоты инсультов. Риск развития инсульта любой тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с АСК снижался, а также наблюдалась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе, получавшей лечение клопидогрелом в сочетании с АСК, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболий вне ЦНС или сосудистой смерти. Кроме этого, прием клопидогрела в сочетании с АСК уменьшал общее количество дней госпитализации по сердечно-сосудистым причинам.
Переход с терапии мощным ингибитором рецепторов P2Y12 на лечение клопидогрелом в сочетании с АСК после завершения острой фазы острого инфаркта миокарда (ОИМ) изучался в двух рандомизированных инициированных исследователем клинических исследованиях (TOPIC и TROPICAL-ACS).

В рандомизированном открытом клиническом исследовании TOPIC принимали участие пациенты, перенесшие ОИМ, которым выполнялось чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Пациенты, получавшие АСК и один из более мощных ингибиторов рецепторов P2Y12, у которых не развились неблагоприятные события в течение одного месяца, или были переведены на терапию фиксированной комбинацией АСК и клопидогрела (деэскалация двойной антитробоцитарной терапии (ДАТ)) или продолжили принимать ранее назначенные препараты (неизменная ДАТ).

События, включенные в комбинированную первичную конечную точку (смерть от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), инсульт, экстренная реваскуляризация и кровотечения типа 2 или более тяжелые кровотечения по шкале BARC (Исследователь-
ского академического консорциума по кровотечениям)), через один год после перенесенного ОИМ были зарегистрированы у 43 из 322 пациентов (13,4 %) в группе деэскалации ДАТ и 85 пациентов из 323 (26,3 %) в группе неизменной ДАТ (р < 0,01).

Статистически значимое различие в основном обусловлено сокращением количества случаев кровотечения, в том числе кровотечений, которые по школе BARC более или равны 2 (4 % в группе деэскалации и 14,9 % в группе, получавшей неизменную ДАТ), при этом не наблюдалось существенных различий в частоте ишемических осложнений (р = 0,36).

В рандомизированное открытое клиническое исследование TROPICAL-ACS были включены 2610 пациентов с ОИМ, подтвержденным анализом на биомаркеры, после проведе-
ния ЧКВ. Пациенты были рандомизированы в группы для получения прасугрела (дни 0-14) или прасугрела (дни 0-7), а затем клопидогрела (дни 8-14) в комбинации с АСК.
На 14-й день была проведена оценка функции тромбоцитов. Пациенты из первой группы терапии только прасугрелом продолжали принимать прасугрел в течение 11,5 месяца.
У пациентов из группы замены терапии был выполнен анализ на высокую реактивность тромбоцитов (ВРТ). Пациенты с ВРТ > 46 единиц были снова переведены на терапию прасугрелом, которую получали в течение 11,5 месяца. Пациенты с ВРТ < 46 единиц про-
должили лечение клопидогрелом в дозе 75 мг/сутки в течение 11,5 месяца. Таким образом, в группе управляемой замены терапии пациенты получали прасугрел (40 %) или клопидогрел (60 %). Все пациенты получали АСК, последующее наблюдение продолжалось в течение одного года.

Первичная конечная точка включала комбинацию сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта и кровотечения типа 2 или более тяжелые кровотечения по шкале BARC. Исследование продемонстрировало отсутствие различий между группами по первичной конечной точке по критерию non inferiority. Управляемая замена терапии не привела к повышению риска развития ишемических осложнений (2,5 % в группе деэскалации и 3,2 % в контрольной группе), а также частоты кровотечений типа 2 или более по шкале BARC.

Абсорбция и биодоступность - высокая; концентрация в плазме низкая и через 2 часа после приема не достигает предела измерения (0,025 мкг/л). Связь с белками плазмы -94 - 98 %.

Является пролекарством. Метаболизируется в печени. Основной определяемый метаболит - неактивное производное карбоксиловой кислоты, время достижения максимальной концентрации (Тсшах) которого после повторных пероральных доз 75 мг достигается через 1 ч (Стах - ОКОЛО 3 МГ/л).

Выведение почками - 50%, через кишечник - 46 % (в течение 120 ч после приема внутрь). Период полувыведения основного метаболита после разового и повторного приема составляет 8 часов. Концентрации выделяемых почками метаболитов - 50%.

Фармакогенетика.

Изофермент CYP2C19 принимает участие в образовании, как активного метаболита, так и промежуточного метаболита - 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, а также результаты оценки агрегации тромбоцитов в условиях ex vivo отличаются в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19.

Аллель гена изофермента CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85 %) и монголоидной (99 %) рас. Другие аллели, связанные с отсутствием или снижением метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов изоферментов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. По данным опубликованных исследований частота генотипов с низкой активностью изофермента CYP2C19, сопровождающихся снижением метаболизма, составляет примерно 2 % у представителей европеоидной расы, 4 % - у лиц негроидной расы и 14 % -у лиц монголоидной расы. Существуют тесты, позволяющие определить генотип изофермента CYP2C19. По данным исследования и мета-анализа, в которые включали людей с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, достоверная разница экспозиции активного метаболита и средней степени ингибирования аденозиндифосфат-индуцированной агрегации тромбоцитов у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 отсутствовала. У добровольцев с низкой активностью этого изофермента экспозиция активного метаболита снизилась по сравнению с таковой у добровольцев с высокой активностью изофермента CYP2C19.

При применении клопидогрела в дозах 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг) у пациентов с низким метаболизмом экспозиция активного метаболита была выше, чем при применении схемы лечения 300 мг/75 мг. Кроме того, степень ингибирования агрегации тромбоцитов была сходной с таковой в группах пациентов с высокой активностью изофермента CYP2C19, получавших клопидогрел по схеме 300 мг/75 мг. Однако схема дозирования клопидогрела в группе пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 не определена в исследованиях, предполагавших изучение клинических исходов. Проведенные до настоящего времени клинические исследования имели недостаточный объём выборки для выявления различий в клиническом исходе у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19.

Фармакокинетика особых групп пациентов.

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в особых группах пациентов (пациенты пожилого возраста, дети, пациенты с нарушением функции почек и печени) не изучена.

Пациенты пожилого возраста.

У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не было выявлено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Дети.

Данные отсутствуют.

Нарушение функции почек.

После повторного применения клопидогрела в дозе 75 мг в сутки у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) 5-15 мл/мин) степень ингибирования аденозиндифосфат-индуцированной агрегации тромбоцитов ниже на 25 %, чем у здоровых добровольцев. Однако степень удлинения времени кровотечения была сходной с таковой у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг в сутки.

Нарушение функции печени.

После применения клопидогрела в дозе 75 мг в сутки в течение 10 дней у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени степень ингибирования аденозиндифосфат-индуцированной агрегации тромбоцитов и средний показатель удлинения времени кровотечения были сопоставимы со здоровыми добровольцами.

Этнические особенности.

Распространённость аллелей генов изофермента CYP2C19, ассоциирующихся с промежуточным или сниженным метаболизмом, отличается у представителей различных расовых/ этнических групп (см. подраздел «Фармакогенетика»). Имеются ограниченные литературные данные, позволяющие оценить значение генотипирования изофермента CYP2C19 на клинические исходы для пациентов монголоидной расы.

Профилактика атеротромботических осложнений:

• у взрослых пациентов с инфарктом миокарда (с первых дней до 35 дня заболевания), с ишемическим инсультом (в срок от 7 дней до 6 месяцев после инсульта) или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий;

• у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:

- без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без формирования зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой);

- с подъёмом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST), при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболитической терапии (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии):

- у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечений (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

- Повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.

- Тяжёлая печеночная недостаточность.

- Активное кровотечение (в том числе кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние).

- Непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальаб-сорбции.

- Беременность и период грудного вскармливания.

- Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

- При умеренной печёночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения).

- При почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт применения).

- При заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в особенности желудочно-кишечных или внутриглазных) и у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (таких как ацетилсалициловая кислота (АСК) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе, селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)).

-У пациентов, у которых имеется повышенный риск развития кровотечения: из-за травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также у пациентов, получающих лечение АСК, гепарином, варфарином, ингибиторами гликопротеина ПЬ/Ша, НПВП, в том числе, селективными ингибиторами ЦОГ-2, или селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) (см. раздел «Особые указания»).

- У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (см. раздел «Фармакокинетика» подраздел «Фармакогенетика», разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»).

- При указаниях в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тие-нопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел) (возможность перекрестных аллергических и гематологических реакций, см. раздел «Особые указания»).

- При недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте (при сочетании с АСК, см. раздел «Особые указания»).

Беременность.

Исследования на животных не выявили ни прямых, ни непрямых нежелательных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Так как не всегда по результатам исследований на животных можно предсказать реакцию у человека, и ввиду отсутствия данных контролируемых клинических исследований по приему клопидогрела беременными женщинами, в качестве меры предосторожности не рекомендуется приём клопидогрела во время беременности, за исключением тех случаев, когда по мнению врача, его применение настоятельно необходимо.

Период грудного вскармливания.

В исследованиях на крысах было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты экскре-тируются в грудное молоко. Данные об экскреции клопидогрела в грудное молоко у человека отсутствуют. В период терапии клопидогрелом рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Недавно перенесенный инфаркт миокарда, недавно перенесенный инсульт и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий.

Рекомендуемая доза - 75 мг один раз в сутки.

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q).

Лечение клопидогрелом следует начинать с однократного приема нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать его прием в дозировке 75 мг один раз в сутки. Одновременно с клопидогрелом необходимо принимать АСК в дозировке от 75 до 325 мг 1 раз в сутки. В клиническом исследовании CURE большинство пациентов с острым коронарным синдромом дополнительно получали лечение гепарином.

Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST.

Рекомендованная суточная доза клопидогрела составляет 75 мг однократно, и принимается вместе с АСК с применением или без применения тромболитиков. Прием клопидогрела можно начинать как с нагрузочной дозы, так и без нее (в исследовании CLARITY принималась нагрузочная доза 300 мг).

У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.

Для оценки частоты развития нежелательных явлений используют следующую классификацию ВОЗ: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100 и < 1/10); нечасто - (> 1/1000 и < 1/100); редко (> 1/10000 и < 1/1000); очень редко (> 1/10000), частота неизвестна - определить частоту возникновения нежелательной реакции по имеющимся данным не представляется возможным.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, парестезия; редко - вертиго; частота неизвестна - нарушения вкусового восприятия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диспепсия, абдоминальные боли, диарея; нечасто - тошнота, гастрит, вздутие живота, запор, рвота, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки; частота неизвестна - колит (в том числе язвенный колит или лимфоцитарный колит), панкреатит, стоматит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - сыпь, зуд; частота неизвестна - макулезно-папулезная эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, ангионевротический отек, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), острый генерализованный экзантематозный пус-тулез, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофили-ей и системными проявлениями (DRESS-синдром), экзема, плоский лишай.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - увеличение времени кроветече-ния, снижение количества тромбоцитов в периферической крови; лейкопения, снижение числа нейтрофилов в периферической крови, эозинофилия; частота неизвестна - случаи серьезных кровотечений, преимущественно подкожных, скелето-мышечных, глазных кровоизлияний (конъюнктивальных, в ткани и сетчатку глаза), кровотечений из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), носовых кровотечений, гематурии и кровотечений из послеоперационных ран и случаи кровотечений с летальным исходом (в особенности внутричерепных кровоизлияний, желудочно-кишечных кровотечений и забрю-шинных кровоизлияний); агранулоцитоза, гранулоцитопении, апластической ане-мии/панцитопении, тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), приобретенной гемофилии А.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь; перекрестные аллергические и гематологические реакции с другими тие-нопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел).

Со стороны психики: частота неизвестна - спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны сосудов: частота неизвестна - васкулит, снижение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - бронхоспазм, интерстициальная пневмония, эозинофильная пневмония.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - гепатит (неинфекционный), острая печёночная недостаточность.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна - артралгия (боль в суставах) артрит, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна - гломерулонефрит.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна -гинекомастия. Общие расстройства и нарушения в месте введения: частота неизвестна -лихорадка. Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - отклонение от нормы лабораторных показателй функционального состояния печени, повышение концентрации креатинина в крови.

Симптомы: увеличение времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.

Лечение: при появлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных мероприятий, переливание тромбоцитарной массы. Специфического антидота нет.

С лекарственными средствами, применение которых ассоциируется с риском развития кровотечения

Имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие их потенциального аддитивного эффекта с клопидогрелом. Одновременное применение с клопидогрелом лекарственных препаратов, применение которых ассоциируется с риском развития кровотечения, следует проводить с осторожностью.

С варфарином

Хотя прием клопидогрела 75 мг/сутки не изменял фармакокинетику варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) или международное нормализованное отношение (МНО) у пациентов, длительно получающих лечение варфарином, одновременный приём клопидогрела увеличивает риск кровотечения в связи с его независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном приеме варфарина и клопидогрела.

С блокаторами IIb/IIIa-рецепторов

В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия между клопидогрелом и блокаторами IIb/IIIa-рецепторов их совместное применение требует осторожности, особенно у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях).

С ацетилсалициловой кислотой (АСК)

АСК не изменяет ингибирующего АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов эффекта клопидогрела, но клопидогрел потенцирует влияние АСК на коллаген-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием АСК по 500 мг 2 раза в сутки в течение одних суток не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, вызываемого приёмом клопидогрела.

Между клопидогрелом и АСК возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому при их совместном применении следует соблюдать осторожность. Тем не менее, в клинических исследованиях пациенты

получали комбинированную терапию клопидогрелом и АСК (75-325 мг один раз в сутки) до одного года.

С гепарином

По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых лиц при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло антиагрегантного эффекта клопидогрела. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечения, поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

С тромболитическими препаратами

Безопасность совместного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических препаратов и гепарина была изучена у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота развития клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась в случае совместного применения тромболитических препаратов, гепарина с АСК.

С нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП)

По данным клинического исследования с участием здоровых добровольцев совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые желудочно-кишечные кровотечения. Однако, ввиду отсутствия исследований по взаимодействию с другими НПВП, в настоящее время, не известно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приёме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому применение НПВП, в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с клопидогрелом следует проводить с осторожностью.

С селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Так как СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом должно проводиться с осторожностью.

С другой одновременно проводимой терапией

С сильными и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19

Так как клопйдогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2CI9, применение лекарственных препаратов, ингибирующих этот изофермент, может привести к снижению уровня активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия не установлено. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогрела с сильными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19. К сильным и умеренным ингибиторам изофермента CYP2C19 относятся: омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазбл, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол. Следует избегать одновременного применения с клопидогрелом ингибиторов протонной помпы, являющихся сильными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, омепразол, эзомепразол). Если ингибиторы протонной помпы должны приниматься одновременно с клопидогрелом, следует принимать ингибитор протонной помпы с наименьшим ингибированием изофермента CYP2CI9 (например, пантопразол, лансопразол).

Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими, одновременно применяемыми лекарственными средствами, с целью изучения возможных фармакодина-мических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:

- при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами, принимаемыми одновременно, клинически значимого фармакодинамичес-кого взаимодействия не наблюдалось;

- одновременное применение фенобарбитала и экстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;

- фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом;

- антацидные средства не уменьшали абсорбции клопидогрела;

- фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE). Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других лекарственных средств, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВП, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2CI9 группы цитохрома Р450;

ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), диуретики, бета-адреноблокаторы, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в том числе инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия и блокаторы GPIIb/IIIa-рецепторов: в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий).

С лекарственными средствами, являющиеся субстратами изофермента CYP2C8 Было показано, что клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение системной экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных препаратов, преимущественно выводящихся из организма путем метаболизма с помощью изофермента CYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела) в связи с риском увеличения и плазменных концентраций.

При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в том числе и скрытого.

В связи с риском развития кровотечения и нежелательных эффектов со стороны крови (см. раздел «Побочное действие»), в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать общий клинический анализ крови, определить активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

Клопидогрел, так же как и другие антиагрегантные средства, следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, принимающих АСК, НПВП, в том числе ингибиторы ЦОГ-2, гепарин или ингибиторы гликопротеина ПЬ/Ша, СИОЗС и тромболитические препараты. Совместное применение клопидогрела с варфарином может усилить риск кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), поэтому следует соблюдать осторожность при совместном применении клопидогрела и варфарина.

Если пациенту предстоит плановая хирургическая операция, и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то- за 5-7 дней до операции прием клопидогрела следует прекратить.

Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно, желудочно-кишечных и внутриглазных). Препараты, которые могут вызывать повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (такие как АСК, НПВП) у пациентов, принимающих клопидогрел, следует применять с осторожностью.

Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приёме клопидогрела (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что, в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения, им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приёма любого нового лекарственного препарата пациенты должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приёме -клопидогрела.

Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

Было показано, что у пациентов с недавно перенесенным преходящим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих высокий риск развития повторных ишемических осложнений, комбинация АСК и клопидогрела повышает частоту развития больших кровотечений. Поэтому такая комбинированная терапия должна проводиться с осторожностью и только в случае доказанной клинической пользы от ее применения. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении активированного частичного тромбопласти-нового времени (АЧТВ), сопровождающимся или не сопровождающимся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистами по этому заболеванию и прекратить прием клопидогрела. У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приёме обычно рекомендуемых доз клопидогрела при остром коронарном синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве возможна более высокая частота развития сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19. Имеются тесты для определения генотипа CYP2C19. Эти тесты могут быть использованы для помощи в выборе терапевтической стратегии.

Рассматривается вопрос о применении более высоких доз клопидогрела у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (см. раздел «Фармакокинетика» подраздел «Фармакогенетика», разделы «С осторожностью», «Способ применения и дозы»),

У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел), так как сообщалось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами (см. раздел «Побочное действие»),

Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжёлые аллергические реакции (такие как сыпь, ангионевротический отёк) или гематологические реакции (такие как тромбоцитопе-ния и нейтропения).

Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов могут иметь повышенный риск развития подобных реакций на другой препарат группы тиенопиридинов.

Рекомендуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реакций.

В период лечения необходимо контролировать функциональное состояние печени. При тяжёлых поражениях печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза. Приём клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (так как отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).

Поскольку препарат Клопидогрел содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества, его не следует принимать пациентам с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы и синдромом глкжозо-галактозной мальабсорбции (см. раздел «Противопоказания»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, работать с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания.

Клопидогрел не оказывает существенного влияния на способность управлять транспортными средствами, работать с техникой и выполнять действия, требующие повышенной концентрации внимания.

Хранить при температуре не выше 25°С в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте.