Перед применением препарата Алеценза® в первой линии терапии НМРЛ необходимо установить наличие опухолевой экспрессии киназы анапластической лимфомы (ALK). Для выявления пациентов с ALK-положительным НМРЛ необходимо использовать валидированный метод определения ALK.
Капсулы препарата Алеценза® следует принимать одновременно с приемом пищи и проглатывать целиком. Открывать или растворять капсулы нельзя.
Рекомендуемая доза препарата Алеценза® составляет 600 мг (четыре капсулы по 150 мг) два раза в сутки (суточная доза составляет 1200 мг), внутрь.
Пациенты с исходным нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по Чайлд-Пью) должны получать препарат Алеценза® в начальной дозе 450 мг 2 раза в сутки (суточная доза составляет 900 мг), внутрь.
Продолжительность лечения.
Лечение препаратом Алеценза® рекомендуется проводить до прогрессирования заболевания или до развития непереносимой токсичности.
Задержка приема или пропуск дозы.
Если прием очередной дозы пропущен, ее можно принять позднее, при условии, что интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей запланированной дозы составляет не менее 6 часов. Несмотря на возникновение рвоты после приема препарата Алеценза®, следующую дозу необходимо принять в запланированное время.
Коррекция дозы.
Для контроля нежелательных явлений может потребоваться временное прерывание лечения, уменьшение дозы или полное прекращение применения препарата Алеценза®.
Дозу препарата необходимо уменьшать пошагово, на 150 мг 2 раза в сутки, в зависимости от переносимости.
Если применение препарата в дозе 300 мг 2 раза в сутки невозможно из-за непереносимости, терапию препаратом Алеценза® следует полностью прекратить.
В таблице 1 ниже приведены общие рекомендации по коррекции дозы препарата Алеценза®.
Таблица 1. Схема снижения дозы.
| Схема снижения дозы |
Уровень дозы |
| Доза |
600 мг 2 раза в сутки |
| Первое снижение дозы |
450 мг 2 раза в сутки |
| Второе снижение дозы |
300 мг 2 раза в сутки |
Таблица 2. Коррекция дозы при развитии отдельных нежелательных реакций.
| Нежелательная реакция, степень тяжести |
Терапия препаратом Алеценза® |
| Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит (все степени тяжести) |
Следует немедленно прервать лечение и полностью прекратить терапию, если иные потенциальные причины возникновения ИБЛ/пневмонита не установлены. |
| Повышение активности АЛТ (аланинаминотрансферазы) или ACT (аспартатаминотрансферазы) до ≥3 степени тяжести (>5 х ВГН), с сопутствующим повышением концентрации общего билирубина ≤2 х ВГН |
Временно приостановить терапию; дождаться восстановления показателей до исходного уровня или до ≤1 степени тяжести (≤3 х ВГН), затем возобновить применение препарата в сниженной дозе (см. Таблицу 1). |
| Повышение активности АЛТ или ACT до ≥2 степени тяжести (>3 х ВГН), с сопутствующим повышением концентрации общего билирубина >2 х ВГН (в отсутствие холестаза или гемолиза) |
Следует полностью прекратить терапию препаратом Алеценза®. |
| Брадикардияа 2 или 3 степени тяжести (симптоматическая, возможно тяжелая и клинически значимая, требующая медицинского вмешательства) |
Следует временно приостановить терапию препаратом; дождаться уменьшения степени тяжести брадикардии до ≤1 степени (без симптомов) или восстановления частоты сердечных сокращений до ≥60 уд/мин. Необходимо оценить действие сопутствующих препаратов с известной способностью вызывать брадикардию, а также действие антигипертензивных препаратов.
Если способствующий одновременно применяемый препарат был выявлен и отменен или была произведена коррекция его дозы, следует возобновить терапию препаратом Алеценза® в исходной дозе после уменьшения степени тяжести брадикардии до ≤1 степени (без симптомов) или увеличения частоты сердечных сокращений до ≥60 уд/мин.
Если такой препарат не был выявлен или не был отменен, или не произведена коррекция его дозы, следует возобновить терапию препаратом Алеценза® в сниженной дозе (см. Таблицу 1) после уменьшения степени тяжести брадикардии до ≤1 степени (без симптомов) или увеличения частоты сердечных сокращений до ≥60 уд/мин. |
| Брадикардияа 4 степени тяжести (с жизнеугрожающими последствиями, требующая незамедлительного медицинского вмешательства) |
Если способствующий одновременно применяемый препарат не был выявлен, следует полностью прекратить терапию препаратом Алеценза®. Если такой препарат выявлен и отменен или произведена коррекция его дозы, следует возобновить терапию препаратом Алеценза® в сниженной дозе (см. Таблицу 1) после уменьшения степени тяжести брадикардии до ≤1 степени (без симптомов) или увеличения частоты сердечных сокращений до ≥60 уд/мин при условии постоянного наблюдения в соответствии с клиническими показаниями. При повторном возникновении брадикардии применение препарата Алеценза® следует полностью прекратить. |
| Повышение активности КФК >5 х ВГН |
Следует временно приостановить терапию препаратом и дождаться восстановления активности КФК до исходного уровня или до ≤2.5 х ВГН, затем возобновить применение препарата в исходной дозе. |
| Повышение активности КФК >10 х ВГН или повторное повышение активности КФК >5 х ВГН |
Следует временно приостановить терапию препаратом и дождаться восстановления активности КФК до исходного уровня или до ≤2.5 х ВГН, затем возобновить применение препарата в сниженной дозе (см. Таблицу 1). |
а Частота сердечных сокращений менее 60 ударов в минуту.
Дозирование в особых случаях.
Пациенты детского возраста.
Безопасность и эффективность препарата Алеценза® у детей и подростков (
Пациенты пожилого/старческого возраста.
Коррекции дозы препарата Алеценза® у пациентов ≥65 лет не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек.
Коррекции дозы препарата Алеценза® у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется. Применение препарата Алеценза® у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести не изучено, однако поскольку алектиниб выводится почками в незначительной степени, коррекции дозы у таких пациентов не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени.
Пациентам с исходным нарушением функции печени легкой (класс А по Чайлд-Пью) или средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) коррекции начальной дозы не требуется. Пациенты с исходным нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по Чайлд-Пью) должны получать препарат Алеценза® в начальной дозе 450 мг 2 раза в сутки (суточная доза составляет 900 мг), внутрь. Рекомендуется соответствующее наблюдение (контроль за показателями функции печени) для всех пациентов с нарушением функции печени.
Безопасность препарата Алеценза® оценивали в клинических исследованиях (КИ) у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, при применении в рекомендованной дозе 600 мг два раза в сутки; медиана экспозиции составила 11 месяцев (0-35 месяцев). Безопасность препарата Алеценза® также оценивали в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение, при применении в рекомендованной дозе 600 мг два раза в сутки; медиана экспозиции составила 17.9 месяцев.
Наиболее частыми (≥20%) нежелательными реакциями были запор (36%), отеки (34%, включая периферический, генерализованный, отек век и периорбитальный отек); миалгия (31%, включая миалгию и скелетно-мышечную боль), тошнота (22%), повышение концентрации билирубина (21%, включая повышение концентрации билирубина в крови, гипербилирубинемии) и повышение концентрации конъюгированного билирубина), анемия (20%, включая анемию и снижение уровня гемоглобина) и сыпь (20%, включая сыпь, макуло-папулезную сыпь, акнеиформный дерматит, эритему, генерализованную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь и макулярную сыпь).
Ниже представлен перечень нежелательных реакций, отмечавшихся в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ. ранее получавших терапию кризотинибом, и у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение. Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA.
Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥10%), часто (≥1% и
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия1. Нарушения со стороны нервной системы: часто - дисгевзия (нарушение вкусовых восприятий)#2.
Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - расстройства зрения3.
Нарушения со стороны сердца: очень часто - брадикардия4.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - интерстициальная болезнь легких/пневмонит.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - запор, тошнота, диарея, рвота; часто - стоматит#5.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение концентрации билирубина6, повышение активности ACT, повышение активности АЛТ; нечасто - лекарственно-индуцированное поражение печени7.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь8, реакция фоточувствительности.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - миалгия9, повышение активности КФК в крови.
Нарушение со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - повышение концентрации креатинина в крови*, острая почечная недостаточность*#.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - отеки10.
Лабораторные и инструментальные данные: часто - увеличение массы тела#.
Список обозначений (ссылок):.
* включая одно явление с летальным исходом.
# явление, отмечено в клиническом исследовании у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение.
1 включая случаи анемии и снижения уровня гемоглобина.
2 включая случаи дисгевзии и гипогевзии (снижение вкусовых восприятий).
3 включая случаи нечеткости зрения, нарушения зрения, плавающих помутнений в стекловидном теле, снижения остроты зрения, астенопии и диплопии.
4 включая случаи брадикардии и синусовой брадикардии.
5 включая случаи стоматита и язвенного стоматита.
6 включая случаи повышения концентрации билирубина в крови, гипербилирубинемии, повышения концентрации конъюгированного билирубина.
7 включая одного пациента с лекарственно-индуцированным поражением печени (термин медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA) и одного пациента с повышением активности ACT и АЛТ 4 степени и задокументированным лекарственно-индуцированным поражением печени, подтвержденным биопсией.
8 включая случаи сыпи, макуло-папулезной сыпи, акнеиформного дерматита, эритемы, генерализованной сыпи, папулезной сыпи, зудящей сыпи и макулярной сыпи.
9 включая случаи миалгии и скелетно-мышечной боли.
10 включая случаи отека, отека век и периферического, генерализованного, периорбитального отека.
Описание отдельных нежелательных реакций.
Профиль безопасности препарата Алеценза® в целом был сходным в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, и у пациентов, ранее не получавших лечение.
Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит.
При применении препарата Алеценза® отмечались тяжелые случаи интерстициальной болезни легких/пневмонита. В КИ у 0.4% пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, развивалась ИБЛ 3 степени тяжести, что привело к прекращению терапии препаратом Алеценза®. Явлений ИБЛ с летальным исходом ни в одном КИ отмечено не было.
Гепатотоксичность.
Повышение активности АСТ/АЛТ 3-4 степени тяжести отмечалось в КИ у двух пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом; при этом было задокументировано лекарственно-индуцированное поражение печени, подтвержденное биопсией.
Повышение активности ACT и АЛТ отмечалось у 16% и 14% пациентов в КИ. соответственно. Большинство явлений были 1 и 2 степеней тяжести; явления ≥3 степени тяжести наблюдались у 2.8% и 3.2% пациентов, соответственно. Данные явления обычно развивались в течение первых трех месяцев терапии, были как правило преходящими и разрешались после временной приостановки лечения (у 1.2% и 3.2% пациентов, соответственно) или снижения дозы препарата Алеценза® (у 1.6% и 0.8%, соответственно). Повышение активности ACT и АЛТ приводило к прекращению терапии препаратом Алеценза® у 1.2% и 1.6% пациентов, соответственно.
Повышение концентрации общего билирубина отмечалось в КИ у 17% пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом. Большинство явлений были 1 и 2 степеней тяжести; явления 3 степени тяжести наблюдались у 3.2% пациентов. Данные явления обычно отмечались в течение первых трех месяцев терапии, были преходящими и разрешались после временной приостановки лечения (у 4.7% пациентов) или снижения дозы препарата Алеценза® (у 2.8% пациентов).
Повышение концентрации билирубина приводило к прекращению терапии препаратом Алеценза® у 1.6% пациентов. Одновременное повышение активности АЛТ или ACT ≥3 х ВГН и повышение концентрации общего билирубина ≥2 х ВГН при нормальной активности ЩФ отмечалось у одного пациента в КИ препарата Алеценза®.
Брадикардия.
Случаи брадикардии отмечались в КИ у 7.9% пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом. Все явления были 1 или 2 степени тяжести. У 20% пациентов после приема препарата Алеценза® частота сердечных сокращений составляла
Тяжелая миалгия и повышение активности КФК.
Сообщения о миалгии, включавшие миалгию (25%) и скелетно-мышечную боль (7.5%) регистрировались в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, с общей частотой 31%. Большинство явлений были 1 или 2 степени тяжести, у 1.2% пациентов наблюдались явления 3 степени тяжести. Только 0.8% пациентов потребовалась коррекция дозы в связи с данными явлениями.
Повышение активности КФК отмечалось в КИ у 46% пациентов с доступными лабораторными данными. Частота повышения активности КФК 3 степени тяжести составила 5.0%; при этом медиана времени до возникновения явления составила 14 дней у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, и 27.5 дней у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение. Коррекция дозы препарата Алеценза® потребовалась у 4.0% пациентов с повышением активности КФК.
Отклонения со стороны лабораторных показателей.
У пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, и у пациентов, ранее не получавших лечение, на фоне терапии препаратом Алеценза® наблюдались следующие отклонения со стороны лабораторных показателей:.
| Показатель |
Алектиниб |
| Все степени (%) |
3-4 степень тяжести (%)° |
| Биохимия |
|
|
| Повышение концентрации креатинина в крови** |
38# |
3.4#; |
| Повышение активности ACT |
53* |
6.2# |
| Повышение активности АЛТ |
40# |
6.1# |
| Повышение активности КФК в крови |
46* |
5.0* |
| Повышение концентрации билирубина в крови |
46* |
5.5* |
Гематология.
Снижение уровня гемоглобина.
Примечание: лабораторные отклонения определялись с учетом нормальных значений по классификации NCI СТСАЕ (Национального института рака National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events).
* частота, отмечавшаяся в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом.
** только пациенты с повышением концентрации креатинина на основании определения ВГН по классификации нежелательных явлений СТСАЕ.
# частота, отмечавшаяся в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение.
° отклонений лабораторных показателей 5 степени тяжести не наблюдалось.
Пострегистрационный опыт применения.
При пострегистрационном применении препарата Алеценза® отмечалось повышение активности ЩФ; при этом в КИ данное явление наблюдалось у 7.5% пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом.
