Фармакологическое действие
иммунодепрессивное, противопсориатическоеФармакодинамикаМеханизм действия. Устекинумаб обладает высокой специфичностью к субъединице р40 ИЛ-12 и ИЛ-23. Блокирует биологическую активность ИЛ-12 и ИЛ-23, предотвращая связывание р40 с рецептором ИЛ-12R-β1, экспрессируемым на поверхности иммунных клеток. Устекинумаб не взаимодействует с ИЛ-12 и ИЛ-23, связанными с рецептором ИЛ-12R-β1, поэтому его воздействие на комплемент- или антителозависимую цитотоксичность клеток, экспрессирующих рецепторы к ИЛ-12 и/или ИЛ-23, маловероятно.ИЛ-12 и ИЛ-23 являются гетеродимерными цитокинами, которые секретируются активированными антигенпрезентирующими клетками, в частности макрофагами и дендритными клетками. ИЛ-12 активирует NK-клетки, стимулирует дифференциацию CD4+ Т-клеток до Т-хелперов 1 (Th1), а также усиливает выработку интерферона гамма. ИЛ-23 стимулирует образование Т-хелперов 17 (Th17) и увеличивает секрецию ИЛ-17А, ИЛ-21 и ИЛ-22. Уровни ИЛ-12 и ИЛ-23 повышены в крови и коже у пациентов с псориазом. Концентрация ИЛ-12/23р40 в сыворотке крови является фактом дифференциации пациентов с псориатическим артритом, что подтверждает участие ИЛ-12 и ИЛ-23 в патогенезе псориатических заболеваний. Полиморфизм генов, кодирующих ИЛ-23А, ИЛ-23R и ИЛ-12B, определяет предрасположенность к таким заболеваниям. Кроме того, гены ИЛ-12 и ИЛ-23 имеют повышенную экспрессию в пораженной псориазом коже, и обусловленная ИЛ-12 выработка интерферона гамма прямо пропорциональна выраженности псориатического заболевания. Чувствительные к ИЛ-23 Т-клетки обнаруживались в энтезисах на мышиных моделях воспалительного артрита, в которых ИЛ-23 вызывал энтезиальное воспаление.Устекинумаб проявляет клиническую эффективность при псориазе и псориатическом артрите посредством связывания субъединицы р40 ИЛ-12 и ИЛ-23 и нарушения выработки цитокинов Th1 и Th17, которые являются ключевыми звеньями патогенеза данных заболеваний.Фармакологический эффект. Применение устекинумаба приводит к значительному ослаблению гистологических проявлений псориаза, включая гиперплазию и пролиферацию клеток эпидермиса. Эти данные согласуются с клинической эффективностью.У пациентов с псориазом и/или псориатическим артритом устекинумаб не оказывает существенное влияние на соотношение циркулирующих в крови иммунных клеток, включая клетки памяти и неактивированные Т-клетки, а также на концентрацию цитокинов в крови. Концентрация системных маркеров воспаления у пациентов, принимающих устекинумаб, находится в пределах нормы, а показатели 4 маркеров (MDC, VEGF, MCSF-1 и YKL-40) незначительно отличаются от таковых в группе плацебо.Анализ мРНК, выделенной из биопсийных образцов кожных очагов псориаза до начала применения и через 2 нед лечения, показал, что применение устекинумаба приводило к снижению экспрессии генов, кодирующих его молекулярные мишени — ИЛ-12 и ИЛ-23, а также генов, кодирующих воспалительные цитокины и хемокины — моноцитарный хемотаксический фактор-1 (МСР-1), ФНО-альфа, интерферон гамма индуцибельный белок-10 (IP-10) и ИЛ-8. Эти данные согласуются со значительным клиническим эффектом лечения у пациентов с псориазом.Клинический эффект лечения псориаза и псориатического артрита, по-видимому, зависит от концентрации устекинумаба в плазме крови. У пациентов с псориазом с лучшим результатом по шкале оценки площади и тяжести псориаза (PASI) среднее значение концентрации устекинумаба в плазме крови было выше, чем у больных с меньшим клиническим эффектом. В целом, доля больных, у которых улучшение по шкале PASI достигало 75%, увеличивалась по мере повышения концентрации устекинумаба в плазме крови. У пациентов с псориатическим артритом, достигших оценки ACR 20 по шкале американской коллегии ревматологии (ACR), наблюдается более высокая средняя концентрация устекинумаба в плазме крови по сравнению с пациентами, не ответившими на лечение. Число пациентов с псориатическим артритом, достигших улучшения по шкале ACR 20 и ACR 50, увеличивалось по мере повышения концентрации устекинумаба в плазме крови.Иммунизация. В долгосрочном клиническом исследовании III фазы у пациентов, получавших устекинумаб по крайней мере 3,5 года, развивался иммунный ответ, схожий с таковым у контрольной группы пациентов с псориазом, но не проходящих систематическое лечение, при введении вакцины, содержащей пневмококковый полисахарид, или противостолбнячной вакцины.У примерно одинакового количества пациентов, получавших лечение устекинумабом, и пациентов из контрольной группы достигалась защитная концентрация противопневмококковых и противостолбнячных антител. Титры антител также были примерно одинаковы.ФармакокинетикаВсасывание. Среднее Tmax в плазме крови после однократного п/к введения 90 мг устекинумаба здоровым добровольцам составляло 8,5 дня. У пациентов с псориазом эта величина при дозах 45 или 90 мг была сопоставима с таковой у здоровых добровольцев.Абсолютная биодоступность устекинумаба после однократного п/к введения пациентам с псориазом составила 57,2%.Распределение. Среднее значение Vd устекинумаба в терминальной фазе выведения после однократного в/в введения пациентам с псориазом колебалось от 57 до 83 мл/кг.Метаболизм. Метаболический путь устекинумаба неизвестен.Выведение. Средняя величина системного клиренса устекинумаба после однократного в/в введения пациентам с псориазом колебалась от 1,99 до 2,34 мл/сут/кг. Средний Т1/2 устекинумаба у пациентов с псориазом и/или псориатическим артритом составлял примерно 3 нед и в разных исследованиях варьировал от 15 до 32 дней.Линейность. Системная экспозиция устекинумаба (Сmах и AUC) у пациентов с псориазом увеличивалась пропорционально введенным дозам после однократного в/в введения доз в диапазоне от 0,09 до 4,5 мг/кг, а также после однократного п/к введения доз в диапазоне от 24 до 240 мг.Изменение концентрации устекинумаба в плазме крови с течением времени после однократных или многократных повторных введений было в основном предсказуемо. Css устекинумаба в плазме крови достигается к 28-й нед при предложенном режиме терапии (вторая инъекция 4 нед спустя после первого применения, затем каждые 12 нед). В среднем, Css у пациентов с псориазом составляет 0,21–0,26 мкг/мл для дозы 45 мг и 0,47–0,49 мкг/мл для дозы 90 мг. Кумуляции устекинумаба в сыворотке крови не наблюдалось на протяжении лечения при режиме дозирования 1 инъекция каждые 12 нед.Влияние массы тела пациента на фармакокинетику. Концентрация устекинумаба в плазме крови зависит от массы тела пациента с псориазом и/или псориатическим артритом. При введении одинаковых доз (45 или 90 мг) у пациентов с массой тела более 100 кг средняя концентрация устекинумаба в плазме была меньше, чем у пациентов с массой тела менее 100 кг. Однако средняя Cmin устекинумаба в плазме крови пациентов с массой тела более 100 кг, которым вводили дозу 90 мг, была сравнима с таковой в группе пациентов с массой тела менее 100 кг, которым вводили дозу 45 мг.Популяционный фармакокинетический анализ. По данным, полученным у пациентов с псориазом, кажущийся клиренс (CL/F) и Vd (V/F) составляли 0,465 л/сут и 15,7 л соответственно. Т1/2 устекинумаба составлял примерно 3 нед. Пол, возраст и принадлежность к той или иной расе не влияли на CL/F. На CL/F устекинумаба влияла масса тела пациента, при этом у пациентов с большей массой тела величина CL/F была больше. Средний CL//F у пациентов с массой тела более 100 кг был примерно на 55% выше такового у пациентов с меньшей массой тела. V/F у пациентов с массой тела более 100 кг был примерно на 37% выше такового у пациентов с меньшей массой тела. Аналогичные результаты получены при подтверждающем анализе популяционных данных среди пациентов с псориатическим артритом.Было проанализировано влияние коморбидных состояний (сахарный диабет, артериальная гипертензия, гиперлипидемия) на фармакокинетику устекинумаба у пациентов с псориазом. У пациентов с сахарным диабетом величина CL/F была в среднем на 29% выше, чем у здоровых пациентов.Популяционный фармакокинетический анализ показал, что существует тенденция увеличения клиренса устекинумаба у пациентов с положительным иммунным ответом.Особые группы пациентовДети от 12 до 18 лет. Фармакокинетика устекинумаба у детей в возрасте от 12 до 18 лет с псориазом, получающих рекомендованную дозу, сравнима с фармакокинетикой у взрослых пациентов с псориазом.Пожилые пациенты (от 65 лет и старше). Исследований фармакокинетики у пожилых пациентов не проводилось. Популяционный фармакокинетический анализ пациентов старше 65 лет не выявил влияние возраста на величины CL/F и V/F.Нарушение функции почек. Данные о фармакокинетике устекинумаба у пациентов с нарушением функции почек отсутствуют.Нарушение функции печени. Данные о фармакокинетике устекинумаба у пациентов с нарушением функции печени отсутствуют.Другие группы пациентов. Фармакокинетика устекинумаба у пациентов с псориазом сравнима у популяций азиатского и неазиатского происхождения.Употребление алкоголя или табака не влияло на фармакокинетику устекинумаба.