Капсулы принимают внутрь предпочтительно во время еды. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой, не разжевывая и не разламывая.
Пропуск дозы
Если какая-либо доза препарата Варгатеф была пропущена, то следует продолжить прием препарата в изначально рекомендуемой дозе по расписанию следующего приема препарата. Если доза была пропущена, пациент не должен принимать дополнительную дозу препарата.
НМРЛ
Лечение препаратом Варгатеф следует назначать и проводить под контролем врача, имеющего опыт в назначении противоопухолевой терапии.
Рекомендуемая доза препарата Варгатеф составляет 200 мг два раза в день с интервалом примерно в 12 часов со 2 по 21 день стандартного 21-дневного цикла лечения доцетакселом.
Варгатеф не должен применяться в день начала химиотерапии доцетакселом, т.е. в 1 день лечения.
Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 400 мг.
После окончания применения доцетаксела можно продолжить терапию препаратом Варгатеф до тех пор, пока сохраняется клинический эффект, или до развития неприемлемой токсичности.
Изменение дозы в случае развития нежелательных реакции
В качестве первоначальной меры для устранения нежелательных реакций рекомендуется временный перерыв в лечении препаратом Варгатеф до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до уровня, который позволит возобновить терапию (см. Таблицы 1 и 2). Лечение может возобновляться в уменьшенной дозе.
Для обеспечения индивидуальной безопасности и переносимости рекомендуется снижение суточной дозы препарата на 100 мг (т.е. уменьшение разовой дозы на 50 мг), как это описывается в Таблицах 1 и 2. Если нежелательная реакция (реакции) сохраняется, т.е. если пациент не переносит препарат в дозе 100 мг два раза в день, лечение препаратом нужно окончательно прекратить.
В случае специфического повышения активности АСТ/АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с ВГН в сочетании с повышением концентрации общего билирубина в 2 и более раза по сравнению с ВГН и щелочной фосфатазы (ЩФ) менее чем в 2 раза по сравнению с ВГН (см. Таблицу 2), применение препарата Варгатеф следует временно прекратить. Если не будет установлена альтернативная причина нарушений. Варгатеф должен быть окончательно отменен.
Лечение препаратом Варгатеф следует назначать и проводить под контролем врача, имеющего опыт диагностики и лечения ИЛФ.
Рекомендуемая доза препарата составляет 150 мг два раза в день, приблизительно через каждые 12 часов.
Максимальная суточная доза составляет 300 мг.
Изменение дозы в случае развития нежелательных реакции
При развитии нежелательных реакций таких, как диарея, тошнота и рвота в дополнение к симптоматической терапии, при необходимости, рекомендуется снижение дозы или временное прерывание лечения до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до уровня, который позволит возобновить терапию. Лечение препаратом Варгатеф может быть возобновлено в полной дозе (150 мг два раза в день) или в сниженной дозе (100 мг два раза в день). Если пациент не переносит дозу препарата 100 мг два раза в день, лечение препаратом Варгатеф следует прекратить.
В случае прерывания лечения вследствие повышения активности трансаминаз (ACT или АЛТ) более чем в 3 раза по сравнению с ВГН после восстановления показателей до нормальных значений рекомендовано возобновить терапию в уменьшенной дозе (100 мг два раза в день). Впоследствии доза может быть увеличена до полной дозы (150 мг два раза в день).
Особые группы пациентов
Детский возраст
Безопасность и эффективность препарата Варгатеф у пациентов детского возраста в клинических исследованиях не изучалась.
Пожилой возраст (>65 лет)
Не отмечено никаких общих различий по безопасности и эффективности применения препарата у пожилых пациентов по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Исходной коррекции дозы препарата на основании возраста пациента не требуется.
Раса и масса тела
Основываясь на данных популяционного фармакокинетического анализа, исходная коррекция дозы препарата Варгатеф в зависимости от расы или массы тела не требуется. Данные по безопасности у пациентов негроидной расы ограничены. Нарушения функции почек
Через почки выводится менее 1% однократной дозы нинтеданиба. У пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени тяжести изменения начальной дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) безопасность, эффективность и фармакокинетика нинтеданиба не изучались.
Нарушения функции печени
Нинтеданиб выводится преимущественно с желчью (через кишечник) (> 90%). У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью), изменения начальной дозы не требуется. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени тяжести (классы В и С по шкале Чайлд-Пью) безопасность, эффективность и фармакокинетика нинтеданиба не изучались. Поэтому лечение пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени тяжести препаратом Варгатеф не рекомендуется.
За информацией о дозировании, способе применения и модификации дозы доцетаксела. пожалуйста, обратитесь к соответствующей инструкции по применению этого препарата (см. инструкцию)
Частота побочных реакций, приведенных ниже, изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (частота не может быть оценена по доступным данным). Данные о побочных реакциях также учитывают опыт пострегистрационного применения.
НМРЛ
Наиболее часто сообщавшимися нежелательными реакциями, считавшимися связанными с применением нинтеданиба, были диарея, повышение активности ферментов печени (АЛТ и ACT) и рвота.
Инфекции и инвазии
Часто - абсцесс, сепсис3.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто - нейтропения3 с возможным риском инфекционных осложнений1, таких как пневмония1,2, часто - фебрильная нейтропения3, лейкопения1.
Метаболические нарушения и нарушения питания
Очень часто - снижение аппетита, нарушение электролитного баланса, включая гипокалиемию, часто - обезвоживание.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто - периферическая нейропатия1, астения1,2.
Нарушения со стороны сосудов
Очень часто - кровотечения2, часто - повышение артериального давления, венозная тромбоэмболия: артериальная тромбоэмболия1,2.
Нарушения со стороны ЖКТ
Очень часто - диарея, рвота, тошнота, боль в животе: нечасто - перфорации ЖКТ2.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы
Очень часто - повышение активности ACT, АЛТ, повышение активности щелочной фосфатазы, часто - повышение концентрации билирубина.
Нарушения со стороны почек
Почечная недостаточность1.
Нарушения со стороны дыхательной системы
Интерстициальная болезнь легких1,2, одышка1,2.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто - мукозит1, включая стоматит, сыпь.
1 - Данные побочные реакции наблюдались при проведении клинических исследований, однако связь с приемом препарата Варгатеф не доказана.
2 - В клинических исследованиях частота встречаемости данных побочных реакций у пациентов, принимавших нинтеданиб в комбинации с доцетакселом. не превышала частоту встречаемости таковых у пациентов, принимавших плацебо в комбинации с доцетакселом.
3 - Пожалуйста, обратитесь также к инструкции по медицинскому применению доцетаксела.
Диарея является часто сообщавшимся нежелательным явлением со стороны ЖКТ. Отмечается тесная временная связь между развитием диареи и применением доцетаксела. В клиническом исследовании LUME-Lung 1 диарея легкой и средней степени тяжести отмечалась у большинства пациентов. Диарея ? 3 степени тяжести при использовании комбинированного лечения отмечалась у 6.3% пациентов, тогда как при использовании одного доцетаксела - только у 3,6% пациентов.
Такие часто сообщающиеся побочные эффекты, как тошнота и рвота, в большинстве случаев были легкой или средней степени тяжести.
По данным клинических исследований применение препарата Варгатеф в комбинации с доцетакселом сопровождалось более частым развитием нейтропении ? 3 степени тяжести (по критериям СТСАЕ), чем в случае применения одного доцетаксела. Назначение нинтеданиба было ассоциировано с повышением активности печеночных ферментов или концентрации билирубина с потенциально более высоким риском развития у женщин. В большинстве случаев изменение этих лабораторных показателей было обратимым.
Ингибирование VEGFR способно привести к увеличению риска кровотечений. В клинических исследованиях у пациентов с аденокарциномой, принимавших Варгатеф, повышения частоты кровотечений было сравнимо в обеих лечебных группах. Самым частым видом кровотечений было носовое кровотечение легкой или средней степени тяжести. Большинство фатальных кровотечений были опухоль- ассоциированными. Дисбаланса легочных или смертельных кровотечений не наблюдалось, о церебральных кровотечениях не сообщалось.
Частота артериальных тромбоэмболий в двух лечебных группах исследования LUME- Lung 1 была сравнимой. Пациенты с недавно перенесенным инфарктом миокарда или инсультом из исследования исключались.
Частота перфораций ЖКТ в отдельных лечебных группах в клинических исследованиях была сопоставима.
ИЛФ
Наиболее часто сообщавшимися нежелательными реакциями, связанными с применением нинтеданиба. были диарея, тошнота и рвота, боль в области живота, снижение аппетита, снижение массы тела и повышение уровня ферментов печени. Метаболические нарушения и нарушения питания
Часто - снижение аппетита, снижение массы тела.
Нарушения со стороны сосудов
Нечасто - повышение артериального давления.
Нарушения со стороны ЖКТ
Очень часто - диарея, тошнота, боль в области живота: часто - рвота.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы
Очень часто - повышение активности печеночных ферментов, часто - повышение активности АЛТ, ACT, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), нечасто - повышение активности щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина.
В исследованиях INPULSIS диарея была наиболее часто репортируемым желудочно-кишечным явлением у 62,4% по сравнению с 18,4% пациентов, получавших препарат Варгатеф или плацебо, соответственно. У большинства пациентов данные явления были легкой и средней степени тяжести и отмечались на протяжении первых 3 месяцев лечения. Диарея стала причиной снижения дозы у 10.7% пациентов, а прекращения терапии препаратом Варгатеф у 4.4% пациентов.
Тошнота и рвота были часто сообщаемыми нежелательными явлениями. У большинства пациентов отмечалась тошнота и рвота легкой или средней степени тяжести. Тошнота стала причиной прекращения лечения препаратом нинтеданиб у 2% пациентов. Рвота стала причиной прекращения лечения у 0,8% пациентов.
Назначение нинтеданиба было ассоциировано с повышением активности печеночных ферментов (АЛТ, ACT. щелочной фосфатазы, ГГТ) с потенциально более высоким риском развития у женщин. Повышение активности трансаминаз было обратимым при уменьшении дозы или прерывании терапии. Ингибирование VEGFR может быть связано с повышением риска развития кровотечений. В исследованиях INPULSIS частота развития кровотечений у пациентов была немного выше в группе препарата Варгатеф (10,3%), по сравнению с группой плацебо (7,8%). Наиболее частыми нежелательными явлениями в виде кровотечений были носовые кровотечения, не относившиеся к категории серьезных. Серьезные кровотечения возникали нечасто и с одинаковой частотой в обеих лечебных группах (плацебо - 1,4%, Варгатеф - 1,3%).
Из клинических исследований IN PULS IS исключались пациенты с инфарктом миокарда или инсультом в ближайшем анамнезе. Случаи развития артериальной тромбоэмболии встречались редко: у 0,7% пациентов, получавших плацебо, и 2,5% пациентов в группе, получавшей нинтеданиб. В то время как нежелательные реакции, отражающие ишемические заболевания сердца, были сравнимы в группах нинтеданиба и плацебо, пациентов, у которых развился инфаркт миокарда, оказалось больше в группе нинтеданиба (1,6%) по сравнению с группой плацебо (0,5%).
