Метотрексат-Эбеве Концентрат для приготовления раствора для инфузий 5 мг/50 мл 50 мл

• Острые лейкозы (особенно лимфобластный и миелобластный варианты),
• неходжкинские лимфомы, включая лимфосаркому,
• остеогенная саркома и саркома мягких тканей.

• Повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата,
• выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин),
• выраженная печеночная недостаточность,
• злоупотребление алкоголем,
• нарушения со стороны системы кроветворения в анамнезе (в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия),
• тяжелые острые и хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез и ВИЧ-инфекция,
• сопутствующая вакцинация живыми вакцинами,
• язвы ротовой полости, язвы желудочно-кишечного тракта в активной фазе,
• беременность,
• период кормления грудью,
• одновременное применение метотрексата в дозе 15 мг/нед и более с ацетилсалициловой кислотой.

Метотрексат входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Препарат Метотрексат-Эбеве в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для инфузий применяется только внутривенно.

Следует избегать контакта кожи и слизистых с метотрексатом. В случае загрязнения пораженные участки следует немедленно промыть большим количеством воды.

Препарат Метотрексат-Эбеве в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для инфузий (100 мг/мл) не пригоден для интратекального, внутримышечного или внутриартериального введения.

Применяют следующие режимы дозирования (представленные схемы лечения приводятся исключительно в качестве примеров):

Острые лейкозы (лимфобластный и миелобластный варианты) и неходжкинские лимфомы: 200 - 500 мг/м2 путем внутривенной инфузии 1 раз в 2-4 недели.

Высокодозная терапия острого лимфобластного лейкоза, неходжкинских лимфом, остеогенной саркомы и саркомы мягких тканей: 1-12 г/м2 в виде 3-24 часовой внутривенной инфузии каждые 1-3 недели с обязательным последующим введением кальция фолината, которое обычно начинают через 24 ч после начала инфузии метотрексата и вводят каждые 6 часов в дозе 3-40 мг/м2 (обычно 15 мг/м2) и выше в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови в течение 48-72 ч (см. инструкцию по применению кальция фолината).

Пациенты с нарушением функции почек.

При применении препарата Метотрексат-Эбеве у пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется коррекция дозы. При клиренсе креатинина более 80 мл/мин нет необходимости в коррекции дозы, при клиренсе креатинина равном 80 мл/мин рекомендуемую дозу препарата следует снизить на 25 %, при клиренсе креатинина равном 60 мл/мин рекомендуемую дозу препарата следует снизить на 37 %, при клиренсе креатинина менее 60 мл/мин применять препарат не рекомендуется.

Пациенты с нарушением функции печени.

Препарат Метогрексат-Эбеве следует применять с крайней осторожностью или не применять вообще, особенно у пациентов с текущими или перенесенными заболеваниями печени, в частности возникшими в результате употребления этанола. При концентрации билирубина в плазме крови более 5 мг/100 мл (85,5 Μмоль/л) применение препарата противопоказано.

Пациенты пожилого возраста.

В связи с возможным возрастным снижением функции печени и почек и низким резервом фолиевой кислоты у пожилых пациентов препарат Метотрексат-Эбеве рекомендуется применять в более низких дозах.

Частота и тяжесть нежелательных реакций обычно зависит от дозы и продолжительности лечения метотрексатом. Поскольку тяжелые нежелательные реакции могут возникать даже при применении низких доз и в любой момент во время терапии, необходимо регулярное наблюдение лечащим врачом через короткие интервалы времени. Большинство нежелательных реакций обратимы при ранней диагностике. Однако некоторые указанные ниже тяжелые нежелательные реакции в очень редких случаях могут вызывать внезапную смерть.

При возникновении нежелательной реакции следует снизить дозу или временно прекратить лечение в зависимости от тяжести и интенсивности реакции, а также предпринять соответствующие меры (см. раздел "Передозировка"). Если лечение метотрексатом возобновляется, его следует продолжать с осторожностью после тщательной оценки необходимости терапии, а также с повышенной настороженностью следует отнестись к возможным рецидивам токсичности.

Миелосупрессия и мукозит обычно являются дозолимитирующими токсическими эффектами. Их тяжесть зависит от дозы, способа и продолжительности использования метотрексата. Мукозит обычно возникает через 3-7 дней после использования метотрексата, лейкопения и тромбоцитопения возникают через 5-13 дней после использования метотрексата. У пациентов с ненарушенными механизмами выведения миелосупрессия и мукозит обычно обратимы в течение 14 дней.

Наиболее часто отмечались такие нежелательные реакции, как тромбоцитопения, лейкопения, головная боль, головокружение, кашель, потеря аппетита, диарея, боль в животе, тошнота, рвота, язвенный стоматит (особенно в первые 24 - 48 ч после применения метотрексата), повышение активности "печеночных" трансаминаз и билирубина, алопеция, сниженный клиренс креатинина, повышенная утомляемость и недомогание.

Язвенный стоматит обычно является первым признаком токсичности.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до<1/10), нечасто (от ≥1/1000 до<1/100), редко (от ≥1/10000 до<1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Инфекционные и паразитарные заболевания

часто: опоясывающий герпес,

нечасто: оппортунистические инфекции с возможным летальным исходом,

редко: сепсис (включая сепсис с летальным исходом),

очень редко: гепатит, вызванный вирусом простого герпеса, криптококкоз, гистоплазмоз, цитомегаловирусные инфекции (включая пневмонию), диссеминированный простой герпес, нокаридоз, пневмоцистная пневмония*,

частота неизвестна: пневмония, реактивация вируса гепатита В, ухудшение течения гепатита С.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

нечасто: злокачественные лимфомы*,

очень редко: синдром лизиса опухоли*,

частота неизвестна: рак кожи (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы*

очень часто: лейкопения, тромбоцитопения, часто: анемия, панцитопения, миелосупрессия, агранулоцитоз,

редко: мегалобластная анемия,

очень редко: апластическая анемия, эозинофилия, нейтропения, лимфаденопатия (частично обратимая), лимфопролиферативные заболевания (частично обратимые), тяжелое прогрессирующее угнетение функции костного мозга.

Нарушения со стороны иммунной системы

нечасто: от аллергических реакций до анафилактического шока, иммуносупрессия,

очень редко: гипогаммаглобулинемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

нечасто: сахарный диабет.

Нарушения психики

нечасто: депрессия,

редко: транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность.

Нарушения со стороны нервной системы

очень часто: головная боль, вертиго (головокружение),

часто: сонливость, парестезия,

нечасто: гемипарез, спутанность сознания, судороги (при парентеральном использовании), лейкоэнцефалопатия/энцефалопатия* (при парентеральном использовании),

редко: парез, нарушения речи, включая дизартрию и афазию, миелопатия (после люмбального введения),

очень редко: миастения и боль в конечностях, извращение вкуса (металлический привкус во рту), острый асептический менингит, менингизм (паралич, рвота), синдромы поражения черепномозговых нервов, бессонница,

частота неизвестна: нейротоксичность, арахноидит, параплегия, ступор, атаксия, деменция, повышение давления спинномозговой жидкости.

Нарушения со стороны органа зрения

часто: конъюнктивит,

редко: нарушения зрения (частично тяжелые), тяжелый тромбоз вен сетчатки,

очень редко: периорбитальный отек, блефарит, слезотечение и светобоязнь, преходящая слепота, потеря зрения,

частота неизвестна: ретинопатия.

Нарушения со стороны сердца

очень редко: перикардит, тампонада полости перикарда, выпот в полость перикарда.

Нарушения со стороны сосудов

нечасто: васкулит, аллергический васкулит,

редко: снижение артериального давления, тромбоэмболические осложнения (включая артериальные тромбозы, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения*

очень часто: кашель,

часто: интерстициальный пневмонит/альвеолит (в том числе фатальный, вне зависимости от дозы и длительности терапии метотрексатом). Симптомы, свидетельствующие о потенциально серьезном повреждении легких при интерстициальном пневмоните: сухой, непродуктивный кашель, одышка, прогрессирующая до одышки в покое, боль в груди, повышение температуры тела. При возникновении данных симптомов лечение метотрексатом должно быть немедленно прекращено, также следует исключить инфекции нижних дыхательных путей,

нечасто: фиброз легких, выпот в плевральную полость,

редко: фарингит, паралич дыхания, тромбоэмболия легочной артерии, апноэ, носовое кровотечение,

очень редко: хроническая интерстициальная легочная болезнь, реакции, подобные бронхиальной астме (сопровождающиеся кашлем, одышкой, отклонениями в функциональных легочных пробах), пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, острый отек легких,

частота неизвестна: боль в груди, гипоксия, легочное альвеолярное кровотечение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта*

очень часто: потеря аппетита, диарея (особенно в первые 24-48 ч после начала лечения), боль в области живота, тошнота и рвота), язвенный стоматит (особенно в первые 24-48 ч после начала лечения), диспепсия,

нечасто: изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кровотечение из ЖКТ, панкреатит,

редко: энтерит, гингивит, мелена, синдром мальабсорбции,

очень редко: гематемезис (кровавая рвота), токсический мегаколон,

частота неизвестна: неинфекционный перитонит, перфорация кишечника, глоссит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

очень часто: повышение активности "печеночных" трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT)), щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина в плазме крови,

нечасто: гепатотоксичность, развитие стеатоза, фиброза или цирроза печени, гипоальбуминемия, редко: острый гепатит,

очень редко: острая дистрофия печени (в т.ч. на фоне острого герпетического гепатита), острая печеночная недостаточность, острый некроз печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей*

очень часто: алопеция,

часто: экзантема, эритема, зуд кожных покровов, фоточувствительность, изъязвления кожи,

нечасто: злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона)*, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)*, в виде тяжелых токсических эффектов: герпетиформные высыпания на коже, крапивница, усиление пигментации кожи, нодулез, замедление заживления ран,

редко: акне, петехии, экхимозы, мультиформная эритема, эритематозная сыпь, пигментация ногтей, онихолиз,

очень редко: фурункулез, телеангиоэктазия, острый паронихий, гидраденит,

частота неизвестна: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), дерматит, некроз кожи (в месте введения).

На фоне терапии метотрексатом возможно развитие осложнений со стороны псориатических узелков вследствие воздействия ультрафиолетового излучения.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

нечасто: артралгия, миалгия, остеопороз,

редко: стрессовый перелом,

частота неизвестна: остеонекроз, остеонекроз челюсти (вследствие лифмопролиферативных расстройств).

Нарушения со стороны почек и мочевыводяших путей

очень часто: снижение клиренса креатинина,

нечасто: нефропатия, почечная недостаточность, цистит с изъязвлением слизистой оболочки мочевого пузыря (и возможной гематурией), дизурия (расстройства мочеиспускания), олигурия, анурия,

редко: гиперурикемия, повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, азотемия,

очень редко: гематурия, протеинурия.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния

нечасто: аномалии развития плода,

редко: преждевременное прерывание беременности,

очень редко: гибель плода.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

нечасто: вагинит и изъязвление слизистой оболочки влагалища,

редко: преходящие нарушения менструального цикла, преходящая олигоспермия,

очень редко: нарушения овогенеза/сперматогенеза*, бесплодие*, нарушения менструального цикла, потеря либидо, импотенция, патологические влагалищные выделения, гинекомастия,

частота неизвестна: урогенитальная дисфункция.

Общие нарушения и расстройства в месте введения

очень часто: повышенная утомляемость, недомогание,

нечасто: лихорадка,

частота неизвестна: озноб.

*см. раздел "Особые указания"