ALK-позитивный или ROS1-позитивный распространенный немелкоклеточный рак легкого.
Фармакологическое действие
противоопухолевое, ингибитор тирозинкиназыФармакодинамикаКризотиниб является селективным низкомолекулярным ингибитором рецепторов тирозинкиназы (RTK), в т.ч. киназы анапластической лимфомы (ALK) и ее онкогенных вариантов (т.е. продуктов слияния ALK и отдельных ее мутаций). Кризотиниб является также ингибитором рецепторов фактора роста гепатоцитов (HGFR, c-Met), представителей семейства RTK, а также ROS1 (c-ros) и Recepteur d`Origine Nantais (RON). Кризотиниб в зависимой от концентрации степени ингибирует активность ALK и c-Met в биохимических тестах, а также ингибирует фосфорилирование и модулирует киназозависимые фенотипы в рамках клеточных анализов. Кризотиниб обладает мощной и селективной ингибиторной активностью и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток, экспрессирующих продукты слияния ALK (в т.ч. EML4-ALK и NPM-ALK) либо демонстрирующих амплификацию ALK или MET. Противоопухолевый эффект кризотиниба дозозависим и коррелирует с выраженностью фармакодинамического ингибирования фосфорилирования продуктов слияния ALK (в т.ч. ЕML4-ALK и NPM-ALK) в опухолях in vivo. Кризотиниб также продемонстрировал мощную противоопухолевую активность и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток при использовании линии клеток NIH-3T3, экспрессирующих продукты слияния ROS1, обнаруживаемые в организме человека. Противоопухолевый эффект кризотиниба дозозависим и коррелирует с выраженностью фармакодинамического ингибирования фосфорилирования ROS1 в опухолях in vivo.ФармакокинетикаАбсорбцияПосле однократного перорального приема кризотиниба натощак Tmax в плазме крови составляет от 4 до 6 ч.На фоне приема кризотиниба в дозе 250 мг два раза в сутки Css кризотиниба достигается в течение 15 дней и остается неизменной, при этом средний коэффициент накопления равен 4,8. Параметры системной экспозиции (Cmax в плазме крови и AUC) в диапазоне доз 200–300 мг 2 раза в сутки возрастают в большей степени относительно принятой дозы.Абсолютная биодоступность кризотиниба при однократном пероральном приеме в дозе 250 мг составляет 43%.У здоровых добровольцев при однократном пероральном приеме кризотиниба в дозе 250 мг прием пищи с высоким содержанием жиров снижает значения AUCinf и Cmax приблизительно на 14%. Таким образом, кризотиниб можно принимать вне зависимости от приема пищи.Метаболизм и выведениеВ исследованиях in vitro было показано, что метаболический клиренс кризотиниба осуществляется преимущественно изоферментами CYP3A4/5. Основными путями метаболизма у человека являются окисление пиперидинового кольца до лактама кризотиниба и О-деалкилирование с последующим конъюгированием О-деалкилированных метаболитов 2-й фазы.При однократном приеме кризотиниба терминальный T1/2 из плазмы крови составлял 42 ч.При однократном приеме здоровыми добровольцами 250 мг кризотиниба, меченого радиоактивным изотопом, 63 и 22% принятой дозы выводится через кишечник и почки соответственно. При этом приблизительно 53 и 2,3% принятой дозы приходится на долю неизмененного кризотиниба при выведении через кишечник и почки соответственно. Средний кажущийся клиренс кризотиниба при Css был ниже (60 л/ч) после применения кризотиниба в дозе 250 мг два раза в сутки, чем после применения в дозе 250 мг один раз в сутки (100 л/ч). Скорее всего это связано с повышенным угнетением изофермента CYP3A после применения нескольких доз.РаспределениеГеометрический средний Vd составлял 1772 л после в/в введения дозы 50 мг, указывая на широкое распределение кризотиниба из плазмы в ткани. Связывание кризотиниба с белками плазмы крови in vitro составляет 91%, вне зависимости от концентрации.Результаты исследований in vitro позволяют предполагать, что кризотиниб является субстратом Р-gp.Коэффициент соотношения концентрации в плазме или крови составляет приблизительно 1.Особые группы пациентовНарушение функции почек. Не требуется коррекция дозы кризотиниба у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (Cl креатинина от 60 до 90 мл/мин) и средней степени тяжести (Cl креатинина от 30 до 60 мл/мин), т.к. Css в этих случаях практически не отличаются от Css кризотиниба у пациентов с нормальной функцией почек. Кроме того, было установлено, что Cl креатинина никак не влияет на фармакокинетику кризотиниба.После однократного применения кризотиниба в дозе 250 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин), состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, AUC и Cmax кризотиниба повышались на 79 и 34% соответственно. У таких пациентов следует корректировать дозу кризотиниба. Невозможно дать точные рекомендации по дозированию препарата у пациентов с терминальной почечной недостаточностью (не исследовались).Применение кризотиниба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или находящихся на гемодиализе не исследовалось. Из клинических исследований исключались пациенты с концентрацией креатинина в сыворотке крови, более чем в 2 раза превышающей ВГН.Нарушение функции печени. Применение кризотиниба у пациентов с нарушением функции печени не исследовалось. Из клинических исследований исключались пациенты, у которых отмечали повышение активности ACT или АЛТ более чем в 2,5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или повышение концентрации общего билирубина более чем в 1,5 раза относительно ВГН. На основании популяционного фармакокинетического анализа было установлено, что базовая концентрация общего билирубина или активность ACT не влияют на фармакокинетику кризотиниба. Так как кризотиниб в значительной степени метаболизируется печенью, можно ожидать увеличения концентрации кризотиниба в плазме крови при нарушениях функции печени.Возраст. Фармакокинетика кризотиниба не меняется в зависимости от возраста.Масса тела и пол. Пол и масса тела пациента не влияют на фармакокинетику кризотиниба.Этническая принадлежность. Было установлено, что предполагаемая равновесная AUC у жителей Азии на 23–37% выше, чем у представителей других этнических групп.Дети. Безопасность и эффективность кризотиниба у детей не установлены.Влияние на функцию сердцаУ пациентов с немелкоклеточным раком легкого, экспрессирующим либо ALK, либо ROS1, получавших кризотиниб в дозе 250 мг 2 раза в сутки, оценивались признаки удлинения интервала QT. В процессе анализа зависимости параметров фармакокинетики и фармакодинамики было высказано предположение о наличии связи между концентрацией кризотиниба в плазме крови и длительностью интервала QTc. В дополнение к этому было установлено, что снижение ЧСС связано с повышением концентрации кризотиниба в плазме крови.
Передозировка
Лечение: следует проводить стандартную поддерживающую терапию. Специфический антидот кризотиниба неизвестен.
Противопоказания
Гиперчувствительность к кризотинибу. нарушение функции печени — повышение активности ACT или АЛТ более чем в 2,5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или повышение концентрации общего билирубина более чем в 1,5 раза относительно ВГН. нарушение функции почек тяжелой степени или пациенты, находящиеся на гемодиализе. одновременное применение с сильными индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A, а также с субстратами изофермента CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном (см. «Взаимодействие»). беременность. период грудного вскармливания. детский возраст до 18 лет (недостаточно данных по безопасности и эффективности).
Применение при беременности и кормлении грудью
Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения кризотиниба при беременности не проводились.Кризотиниб может вызывать поражение плода при применении в период беременности.Женщины детородного возраста должны быть предупреждены о нежелательности наступления беременности в период терапии кризотинибом. С этой целью в течение периода терапии и не менее чем в течение 90 дней после ее завершения женщины детородного возраста или их партнеры, принимающие кризотиниб, должны использовать адекватные методы контрацепции.При применении кризотиниба при беременности или при наступлении беременности в период лечения пациентки или ее полового партнера они должны быть проинформированы о потенциальных рисках неблагоприятного воздействия препарата на плод.Неизвестно, выделяется ли кризотиниб в грудное молоко. В период грудного вскармливания следует либо отменить кризотиниб, либо прекратить грудное кормление, в зависимости от степени необходимости применения препарата у матери.В соответствии с результатами доклинических исследований предполагается, что кризотиниб может влиять на фертильность мужчин и женщин.Категория действия на плод по FDA — D.