Частота возникновения побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,< 1/10), нечасто (≥ 1/1000,< 1/100), редко (≥ 1/10000,< 1/1000), очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения.
Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности (включая ангионевротический отек и кожные реакции, бронхоспазм), анафилакгоидные реакции.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - кровотечение1, редко - тромбоцитопения, включая ГИТ (см. раздел Особые указания ), тромбоцитоз, очень редко - эозинофилия, обратимая после прекращения лечения.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень редко - обратимая гиперкалиемия, связанная с гипоальдостеронизмом, индуцированная гепарином или его производными у пациентов из группы риска (см. раздел Особые указания ).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: редко - кожная сыпь, крапивница, эритема, кожный зуд.
Со стороны половых органов и молочной железы: очень редко - приапизм.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - гематомы в месте инъекции2, часто - реакции в месте инъекции, редко - кальциноз в месте инъекции3, очень редко - некроз в месте инъекции (см. раздел Особые указания ).
Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности печеночных трансаминаз, как правило, транзиторное.
1 Геморрагические проявления чаще всего выявлялись у пациентов с другими факторами риска (см. разделы Противопоказания и Взаимодействие с другими лекарственными средствами ).
2 В некоторых случаях происходит образование твердых узелков, не связанных с инкапсулированием гепарина. Эти узелки обычно исчезают через несколько дней после появления.
3 Кальциноз чаще встречается у пациентов с нарушением фосфорно-кальциевого обмена, например, у пациентов с хронической почечной недостаточностью.
Симптомы:
Основным клиническим признаком передозировки при подкожном или внутривенном введении является кровотечение. Необходимо следить за числом тромбоцитов и другими параметрами свертывающей системы крови. Незначительные кровотечения не требуют специальной терапии: обычно достаточно бывает снизить или ввести позже последующую дозу надропарина кальция.
Лечение:
Рассматривать назначение протамина сульфата необходимо только в тяжелых случаях передозировки. Протамина сульфат оказывает выраженное нейтрализующее действие по отношению к антикоагулянтным эффектам гепарина, однако некоторая анти-Ха активность надропарина кальция сохраняется.
0,6 мл протамина сульфата нейтрализует около 950 анти-Ха МЕ надропарина кальция. Доза протамина сульфата рассчитывается с учетом времени, прошедшего после введения гепарина, с возможным снижением дозы антидота.
Применение некоторых препаратов и классов препаратов увеличивает риск развития гиперкалиемии. К таким препаратам относятся: соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II, НПВП, генарины (низкомолекулярные или нефракционированные), циклоспорин и такролимус, триметоприм.
Развитие гиперкалиемии может зависеть от сочетания нескольких факторов риска.
При комбинации перечисленных выше препаратов с надропарином кальция повышается риск развития гиперкалиемии.
Нерекомендуемые комбинации
Применение надропарина кальция не рекомендуется пациентам, использующим другие препараты, которые могут увеличить риск кровотечения:
- ацетилсалициловая кислота в дозах, применяемых для обезболивания и другие салицилаты,
- нестероидные противовоспалительные препараты и глюкокортикостероиды для системного применения,
- антиагреганты (абциксимаб, ацетилсалициловая кислота в дозах, применяемых для предотвращения свертывания по кардиологическим и неврологическим показаниям, берапрост, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан).
Совместное применение надропарина кальция с данными препаратами повышает риск развития кровотечений, так как салицилаты и НПВП угнетают активность тромбоцитов и отрицательно воздействуют на слизистую желудка и двенадцатиперстной кишки.
Для обезболивания и снижения температуры следует применять препараты, не содержащие салицилатов (например, парацетамол).
В ходе клинических исследований при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q надропарин кальция применяли в комбинации с аспирином в дозах, не превышающих 325 мг/сутки.
При необходимости совместного применения надропарина кальция с НПВП следует обеспечить тщательный клинический мониторинг.
Совместное применение надропарина кальция с декстраном 40 (для парентерального применения) повышает риск развития кровотечений, поскольку декстран 40 угнетает активность тромбоцитов.
Комбинации, которые следует применять с осторожностью
Следует с осторожностью назначать надропарин кальция пациентам, принимающим пероральные антикоагулянты, так как такое сочетание приводит к взаимному усилению эффекта.
При замене надропарина кальция пероральным антикоагулянтом следует обеспечить усиленное клиническое наблюдение и продолжать применение надропарина кальция до стабилизации МНО до требуемого значения.
Комбинации, которые следует принимать во внимание
Совместное применение надропарина кальция с препаратами, влияющими на гемостаз на различных уровнях, повышает риск кровотечений. Таким образом, у пациентов всех возрастов совместное применение НМГ в терапевтических дозах с антикоагулянтами для перорального применения, антиагрегантами (абциксимаб, НПВП, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан) и тромболитиками требует тщательного клинического наблюдения и лабораторного мониторинга.
Не вводить внутримышечно.
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения
Поскольку при применении гепаринов существует возможность развития ГИТ, в течение всего курса лечения надропарином кальция необходимо контролировать уровень тромбоцитов.
Сообщалось о редких случаях ГИТ, в том числе тяжелой, которые могли быть связаны с артериальным или венозным тромбозами. Возможность развития ГИТ важно учитывать в следующих случаях:
- при тромбоцитопении,
- при значительном уменьшении уровня тромбоцитов (на 30-50 % по сравнению с нормальными показателями),
- при отрицательной динамике клинических проявлений тромбоза, по поводу которого пациент получает лечение,
- при возникновении тромбоза на фоне лечения флебита, легочной эмболии, тромбоза артерий нижних конечностей, инфаркта миокарда или инсульта,
- при синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.
В этих случаях необходимо немедленно организовать постоянный мониторинг уровня тромбоцитов. Применение надропарина кальция при этом следует прекратить.
Указанные эффекты имеют иммуноаллергическую природу и обычно отмечаются между 5-м и 21-м днем лечения, но могут возникать и раньше, если у пациента имелась гепарин-индуцированная тромбоцитопения в анамнезе. Также сообщалось об отдельных случаях развития ГИТ после 21 дня лечения.
При наличии ГИТ в анамнезе (на фоне обычных или низкомолекулярных гепаринов) лечение надропарином кальция может быть назначено при необходимости. Однако в этой ситуации показаны строгий клинический мониторинг и, как минимум, ежедневное измерение числа тромбоцитов. При возникновении тромбоцитопении применение надропарина кальция следует немедленно прекратить.
Если тромбоцитопения развивается на фоне лечения гепаринами (обычными или низкомолекулярными), следует рассмотреть возможность назначения антикоагулянтов других групп. Если другие препараты недоступны, а лечение антикоагулянтами необходимо продолжить, то возможно применение другого низкомолекулярного гепарина. В этом случае следует ежедневно наблюдать за числом тромбоцитов в крови и лечение должно быть прекращено как можно раньше, поскольку признаки исходной тромбоцитопении продолжают наблюдаться после замены препарата (см. раздел Противопоказания ).
Контроль агрегации тромбоцитов, основанный на тестах in vitro, имеет ограниченное значение при диагностике ГИТ.
Следует проявлять осторожность при назначении надропарина кальция в следующих ситуациях, поскольку они могут быть связаны с повышенным риском кровотечения:
- печеночная недостаточность,
- тяжелая артериальная гипертензия,
- наличие в анамнезе язвенной болезни или других органических поражений, которые могут кровоточить,
- хориоретинальные сосудистые заболевания,
- послеоперационный период после операции на головном мозге, спинном мозге или глазах,
- пожилой возраст,
- пациенты с массой тела менее 40 кг.
Лабораторный мониторинг
Контроль уровня тромбоцитов у пациентов, получающих НМГ и имеющих факторы риска ГИТ
Для своевременного обнаружения ГИТ в ходе лечения оптимально проводить мониторинг состояния пациентов следующим образом:
После хирургического вмешательства или травмы (за последние 3 месяца): при применении надропарина кальция с целью лечения или профилактики необходим регулярный биологический мониторинг, так как заболеваемость ГИТ у таких пациентов составляет 0,1 % и даже > 1 %. Определение концентрации тромбоцитов необходимо проводить:
- до начала лечения НМГ или в первые 24 часа после начала лечения,
- 2 раза в неделю в течение первого месяца лечения (период максимального риска),
- 1 раз в неделю до окончания лечения в случае длительной терапии.
При отсутствии хирургического вмешательства или травмы (за последние 3 месяца):
при применении надропарина кальция с целью лечения или профилактики регулярный биологический мониторинг необходим в следующих случаях:
- при наличии в анамнезе терапии НФГ или НМГ за последние 6 месяцев - в виду заболеваемости ГИТ > 0,1 % и даже > 1 %,
- при наличии сопутствующих заболеваний, в виду потенциальной опасности ГИТ у таких пациентов.
В остальных случаях, в виду низкой заболеваемости ГИТ (< 0,1 %), определение концентрации тромбоцитов необходимо проводить:
- до начала лечения НМГ или в первые 24 часа после начала терапии,
- при появлении специфических клинических признаков ГИТ (артериальная или венозная тромбоэмболия, болезненное поражение кожи в месте инъекции, признаки аллергии и гиперчувствительности в ходе терапии). Следует сообщать пациентам о возможности появления подобных клинических признаков и необходимости обратиться к своему врачу в случае их появления.
- Возможность развития ГИТ следует рассмотреть при снижении содержания тромбоцитов до уровня< 150000/мм3 (150 х 109/л) или на 30-50 % по сравнению с исходным значением.
- При легкой почечной недостаточности (клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин) нет необходимости снижать дозу надропарина кальция.
Любое значительное снижение уровня тромбоцитов (на 30-50 % от исходного значения) требует срочного внимания еще до того, как уровень достигнет критического порогового значения. В случае снижения уровня тромбоцитов необходимо:
1) немедленно оценить динамику тромбоцитопении,
2) прекратить применение гепарина, если подтверждено продолжающееся снижение уровня тромбоцитов при отсутствии других очевидных причин тромбоцитопении,
3) провести профилактику или лечение тромботического осложнения ГИТ.
Если необходимо дальнейшее лечение антикоагулянтами, следует заменить гепарин антикоагулянтом другого класса в профилактической или терапевтической дозе в зависимости от ситуации.
В случае замены гепарина на антагонисты витамина К (АВК) последние следует назначать только после нормализации уровня тромбоцитов, так как в противном случае существует риск усиления тромботического эффекта.
Замена гепарина антагонистами витамина К
- Необходимо обеспечить тщательный клинический и лабораторный мониторинг (протромбиновое время по Квику и МНО) для контроля за действием АВК.
- Так как полное действие антагонистов витамина К проявляется по истечении некоторого периода времени, следует продолжать введение гепарина в эквивалентной дозе, пока это необходимо для достижения уровня МНО, допустимого при данном показании, при двух последовательных измерениях.
Особые группы пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью
Так как надропарин кальция в основном выводится почками, то это приводит к уменьшению экскреции надропарина кальция у пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел Фармакокинетика: Пациенты с почечной недостаточностью ). Поэтому у такой группы пациентов присутствует больший риск кровотечения и требуется большая осторожность при лечении. Решение об уменьшении или сохранении дозы для пациента с клиренсом креатинина от 30 до 50 мл/мин принимается врачом, который должен оценить индивидуальный риск кровотечения для пациента по сравнению с риском развития тромбоэмболии (см. раздел Способ применения и дозы ).
Пациенты пожилого возраста
Перед началом лечения надропарином кальция необходимо оценить функцию почек (см. раздел Противопоказания ).
Гиперкалиемия
Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона, что может привести к гиперкалиемии, особенно у пациентов с повышенным калием в крови или у пациентов с риском повышения содержания калия в крови, например, у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, метаболическим ацидозом или у пациентов, принимающих препараты, которые могут вызывать гиперкалиемию (например, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)).
Риск гиперкалиемии повышается при длительной терапии, но обычно обратим при отмене.
У пациентов, находящихся в группе риска, следует контролировать уровень калия в крови.
Спинальная/эпидуральная анестезия/спинномозговая пункция и соп