Таблетки препарата Джадену, покрытые пленочной оболочкой, следует проглатывать целиком, запивая небольшим количеством воды. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, а также для детей младше 3-х лет, таблетку рекомендовано раздробить и получившимся порошком посыпать мягкую пищу, например, йогурт или яблочный соус (пюре). Получившийся порошок следует принять полностью и сразу, не подвергая хранению для последующего применения. Препарат Джадену следует принимать внутрь раз в сутки натощак или с легкой пищей, предпочтительно в одно и то же время. Стах деферазирокса в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, существенного возрастает (на 29%) при применении с пищей с высоким содержанием жиров.
Хроническая посттрансфузионная перегрузка железом
Терапию препаратом Джадену рекомендуется начинать после трансфузии приблизительно 20 единиц (около 100 мл/кг) эритроцитной массы и более, или при наличии клинических данных, свидетельствующих о развитии хронической перегрузки железом (например, при концентрации ферритина в сыворотке крови более мкг/л). Дозу (в мг/кг) следует рассчитывать и округлять до дозировки целой таблетки. Целью терапии хелаторами железа является выведение железа, поступившего с трансфузиями эритроцитной массы, и, при необходимости, снижение содержания железа в организме. Решение о выведении накопленного железа следует принимать индивидуально, основываясь на оценке ожидаемой пользы и рисков хелаторной терапии. Препарат Джадену, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, является лекарственной формой деферазирокса с более высокой биодоступностью по сравнению с препаратом Эксиджад диспергируемые таблетки. При замене терапии препаратом Эксиджад на терапию препаратом Джадену, дозу необходимо снизить на 3094 и округлить до дозировки целой таблетки, покрытой пленочной оболочкой. При замене терапии препаратом Джадену на терапию препаратом Эксиджад, дозу деферазирокса необходимо увеличить на 40% и округлить до дозировки целой диспергируемой таблетки.
Начальная доза
Рекомендуемая начальная суточная доза препарата Джадену составляет 14 мг/кг массы тела. Для пациентов, получающих трансфузии эритроцитной массы в объеме более 14 мл/кг/месяц (приблизительно более 4-х единиц крови в месяц для взрослых) с целью уменьшения содержания елеза в организме возможно применение альтернативной начальной суточной дозы 21 мг/кг. Для пациентов, получающих менее 7 мл/кг/месяц эритроцитной массы (приблизительно менее 2-х единиц крови в месяц для взрослых), с целью поддержания нормального содержания железа в организме может быть рассмотрено применение альтернативной начальной суточной дозы 7 мг/кг. Для пациентов с хорошим клиническим эффектом дефероксамина начальная доза препарата Джадену должна составлять треть от ранее применяемой дозы дефероксамина (например, у пациента, получавшего 40 мг/кг/сут дефероксамина в течение 5 дней в неделю или эквивалентное количество, терапию препаратом Джадену можно начинать с 14 мг/кг в сутки). Рекомендованные дозы деферазирокса в зависимости от лекарственной формы у пациентов с посттрансфузионной перегрузкой железом представлены в таблице 1. Коррекция дозы при смене терапии дефероксамином на терапию деферазироксом в разных лекарственных формах у пациентов с посттрансфузионной перегрузкой железом при хорошем клиническом эффекте дефероксамина представлена в таблице З.
Подбор дозы
Рекомендуется ежемесячно контролировать концентрацию ферритина в сыворотке крови и при необходимости проводить коррекцию дозы препарата Джадену каждые 3-6 месяцев, исходя из изменения концентрации ферритина в сыворотке крови. Коррекцию дозы следует проводить поэтапно, с шагом 3,5-7 мг/кг массы тела,в соответствии с индивидуальным ответом на терапию и в зависимости от цели проводимой терапии (поддержание или уменьшение содержания железа). При неэффективности лечения препаратом в дозе 21 мг/кг массы тела (концентрация ферритина сыворотки сохраняется на уровне >2500 мкг/л), следует рассмотреть возможность увеличения дозы до 28 мг/кг массы тела. В настоящее время долгосрочные данные по безопасности и эффективности применения деферазирокса в форме диспергируемых таблеток в дозах свыше 30 мг/кг ограничены (наблюдение 264 пациентов в среднем в течение года после увеличения дозы). При недостаточном контроле гемосидероза при применении препарата Джадену в дозах, превышающих 21 мг/кг массы тела дальнейшее увеличение дозы (максимально до 28 мг/кг массы тела) может не привести к адекватному контролю, следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов лечения. При отсутствии удовлетворительного контроля при применении доз свыше 21 мг/кг массы тела, не следует поддерживать терапию в указанных дозах, необходимо рассмотреть возможность перехода на альтернативные методы терапии. Не рекомендуется применение дозы более 28 мг/кг, поскольку опыт применения препарата в более высоких дозах ограничен. У пациентов, получающих дозы свыше 21 мг/кг массы тела, по достижении контроля (например, концентрация ферритина сыворотки крови устойчиво сохраняется на уровне менее 2500 мкг/л с тенденцией к снижению на протяжении времени) следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата с шагом 3,57 мг/кг массы тела. При достижении целевой концентрации ферритина сыворотки крови (обычно от 500 мкг/л до 1000 мкг/л) необходимо предусмотреть постепенное (с шагом 3,5-7 мг/кг) снижение дозы препарата с целью поддержания концентрации ферритина в сыворотке крови в этом целевом диапазоне и для минимизации риска избыточной хелации (см раздел "Особые указания").
При уменьшении концентрации ферритина в сыворотке крови стабильно ниже 500 мкг/л, следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения препаратом Джадену У пациентов с незначительной степенью перегрузки железом или с незначительно повышенной концентрацией ферритина сыворотки крови, риск токсического действия препарата Джадену так же как и других хелаторов железа, может возрастать при применении необоснованно высокой дозы препарата.
| | Эксиджад, диспергируемые таблетки | | Джадену,таблетки, покрытые пленочной оболочкой | Объем трансфузии | Концентрация ферритина в сыворотке крови |
| Стартовая доза | 20 мг/кг в сутки | | 14 мг/кг в сутки | | После трансфузии 20 единиц эритроцитной массы(около 100 мл/кг) | >1000 мкг/мл |
| Альтернативная стартовая доза | 30 мг/кг в сутки | | 21 мг/кг в сутки | | >14 мл/кг эритроцитной массы в месяц (около единиц в месяц для взрослых) | |
| 10 мг/кг сутки | | 7 мг/кг сутки | | <7 мл/кг эритроцитной массы в месяц(около<2 единиц эритроцитной массы в месяц для взрослых) | |
| Доза для пациентов с хорошим клиническим эффетом дефероксамина | Половина от величины дозы дефероксамина | | Одна треть от величины дозы дефероксамина | | | |
| Частота выполнения контрольных анализов крови | | ежемесячно | |
| Целевой диапазон концентрации ферритина в плазме крови | | 500-1000 мкг/мл | |
| | Коррекция дозы | |
| Шаг для коррекции каждые 3-6 месяцев | Увеличение дозы |
| 5-10 мг/кг в сутки до 40 мг/кг в сутки | 3,5-7 мг/кг в сутки до 28 мг/кг в сутки | | >2500 мкг/л |
| | Уменьшение дозы |
| | 5-10 мг/кг в сутки до достижения цели терапии | 3,5-7 мг/кг в сутки | | |
| | У пациентов, получающих дозы >30 мг/кг в сутки | У пациентов, получающих дозы >21 мг/кг в сутки | | < 2500 мкг/л |
| | При достижении целевой концентрации ферритина в сыворотке крови | | 500-1000 мкг/л |
| Максималь ная доза | 40 мг/кг в сутки | 28 мг/кг в сутки | | |
| Прерывание терапии | | | | <500 мкг/л |
Хроническая нетрансфузионная перегрузка железом у пациентов с талассемией
Хелаторная терапия препаратом Джадену у пациентов данной категории возможна только при доказанной перегрузке железом (СЖП &ge, 5 мг Fe/г сухого вещества печени или при концентрации ферритина в сыворотке крови >800 мкг/л). Определение СЖП является предпочтительным способом оценки тяжести перегрузки железом. У пациентов с неизвестной величиной СЖП хелаторную терапию необходимо проводить с осторожностью для минимизации риска избыточной хелации. Препарат Джадену, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, является лекарственной формой деферазирокса с более высокой биодоступностью по сравнению с препаратом Эксиджад) диспергируемые таблетки. Для пациентов, получающих терапию деферазироксом в лекарственной форме диспергируемые таблетки (препарат Эксиджад" при переводе на прием деферазирокса в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой (препарат Джадену), дозу необходимо снизить на 30% и округлить до дозировки целой таблетки, покрытой пленочной оболочкой. Для пациентов, получающих терапию деферазироксом в лекарственной форме таблетки, покрытые пленочной оболочкой (препарат Джадену), при переводе на прием деферазирокса в виде диспергируемых таблеток (препарат Эксиджад), дозу деферазирокса следует увеличить на 40% и округлить до дозировки целой диспергируемой таблетки.
Начальная доза
Рекомендуемая начальная суточная доза препарата Джадену составляет 7 мг/кг массы тела. Рекомендованные дозы деферазирокса в зависимости от лекарственной формы у пациентов с нетрансфузионной перегрузкой железом с талассемией представлены в таблице 2. Коррекция дозы при смене терапии дефероксамином на терапию деферазироксом в разных лекарственных формах у пациентов с нетрансфузионной перегрузкой железом с талассемией при хорошем клиническом эффекте на терапию дефероксамином представлена в таблице З.
Подбор дозы
Рекомендуется ежемесячно контролировать концентрацию ферритина в сыворотке крови с целью оценки реакции пациента на проводимую терапию и для минимизации риска избыточнои хелации (см раздел "Особые указания"). Каждые 3-6 месяцев возможно пошаговое увеличение дозы препарата на 3,5-7 мг/кг. Коррекция дозы возможна при сохранении СЖП на уровне &ge, 7 мг Fе/г сухого вещества печени или сохраняющейся (без тенденции к снижению) концентрации ферритина сыворотки крови >2000 мкг/л и при хорошей переносимости терапии. Применение препарата Джадену у пациентов с талассемией в дозе более 14 мг/кг массы тела не рекомендовано (из-за недостатка данных по эффективности и безопасности применения в указанной дозе). У пациентов с концентрацией ферритина сыворотки крови &le, 2000 мкг/л без определения СЖП доза препарата Джадену не должна превышать 7 мг/кг массы тела. У пациентов, получающих терапию в дозе более 7 мг/кг массы тела, рекомендовано снижать дозу препарата Джадену до достижения СЖП &le, 7 мг Fе/г сухого вещества печени или концентрации ферритина &le, 2000 мкг/л. Терапия препаратом Джадену должна быть окончена при достижении СЖП<З мг Fе/г сухого вещества печени или концентрации ферритина<300 мкг/л. Нет данных о возобновлении терапии у пациентов с повторным накоплением железа после достижения удовлетворительного уровня содержания железа в организме, в связи с чем повторное возобновление терапии не может быть рекомендовано.
Таблица 2. Рекомендованные дозы Деферазирокса в зависимости от лекарственной формы при лечении нетрансфузионной перегрузки железом у пациентов с талассемией
| | Эксиджад, диспергируемые таблетки | Джадену, таблетки,покрытые пленочной оболочкой | СЖП | | Концентрация ферритина сыворотки крови |
| Стартовая доза | 10 мг/кг в сутки | 7 мг/кг в сутки | &ge,5 мг Fe/r сухого вещества печени | или | >800 мкг/л |
| | Коррекция дозы | | |
| Шаг для коррекции каждые 3-6 месяцев | Увеличение дозы | | |
| 5-10 мг/кг в сутки | 3,5-7 мг/кг в сутки | &ge,7 мг Fe/r сухого вещества печени | или | >2000 мкг/л |
| | Уменьшение дозы |
| 5-10 мг/кг в сутки | 3,5-7 мг/кг в сутки | < 7 мг Fe/r сухого вещества печени | или | &le, 2000 мкг/л |
| Максимальная доза | 20 мг/кг в сутки | 14 мг/кг в сутки | | | |
| 10 мг/кг в сутки | 7 мг/кг в сутки | не определено | и | &le,2000 мкг/л |
| Прерывание терапии | | | <3 мг Fe/r сухого вещества печени | или | <300 мкг/л |
| Возобновление терапии | | | Не рекомендовано |
| | | | | | | |
Таблица З. Коррекция дозы при смене терапии Дефероксамином на терапию деферазироксом в разных лекарственных формах у пациентов с посттрансфузионной перегрузкой железом и нетрансфузионной перегрузкой железом при хорошем клиническом эффекте дефероксамина
| Доза дефероксамина | Суточная доза деферазирокса в виде препарата Эксиджад диспергируемые таблетки | Суточная доза деферазирокса в виде препарата Джадену, таблетки, покрытые пленочной оболочкой |
| 10 мг/кг | 5 мг/кг | 3,5 мг/кг |
| 20 мг/кг | 10 мг/кг | 7 мг/кг |
| 30 мг/кг | 15 мг/кг | 10,5 мг/кг |
| 40 мг/кг | 20 мг/кг | 14 мг/кг |
| 50 мг/кг | 25 мг/кг | 17,5 мг/кг |
| 60 мг/кг | 30 мг/кг | 21 мг/кг |
| Не рекомендовано в соответствии с инструкцией по применению дефероксамина | 35 мг/кг | 24,5 мг/кг |
| Не рекомендовано в соответствии с инструкцией по применению дефероксамина | 40 мг/кг | 28 мг/кг |
Пациенты в возрасте &ge, 65 лет
Для пациентов данной категории не требуется коррекции режима дозирования. Поскольку в клинических исследованиях у пациентов в возрасте &ge, 65 лет отмечалось повышение частоты НР (нежелательных реакций) по сравнению с пациентами в возрасте менее 65 лет, у пациентов данной категории следует проводить тщательный контроль НР и при необходимости снижать дозу препарата.
Дети и подростки (от 2 до 17 лет)
Для детей и подростков в возрасте от 2 до 17 лет коррекции режима дозирования не требуется. Рекомендуется ежемесячно контролировать концентрацию ферритина в сыворотке крови с целью оценки реакции пациента на проводимую терапию и для минимизации риска избыточной хелации (см раздел "Особые указания"). При расчете дозы для пациентов этой категории следует учитывать изменение массы тела с течением времени. Применение препарата в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, не изучалось в клинических исследованиях у пациентов младше 10 лет (см. раздел "Фармакологические свойства").
Пациенты с нарушениями функции почек
Необходимо с осторожностью применять препарат Джадену у пациентов с концентрацией креатинина сыворотки крови выше возрастной нормы при наличии дополнительных факторов риска, таких как: одновременное применение препаратов, способных вызывать нарушения функции почек, например, у пациентов с дегидратацией или тяжелыми инфекциями. Не требуется коррекции начальной дозы у пациентов с нарушениями функции почек. Концентрацию креатинина в сыворотке крови следует контролировать 1 раз в месяц, при необходимости суточную дозу следует уменьшать на 7 мг/кг.
Пациенты с нарушениями функции печени
Применение деферазирокса у пациентов с нарушением функции печени было изучено в клинических исследованиях. У пациентов с нарушениями функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) начальная доза должна быть уменьшена приблизительно на 50%. Препарат не следует применять у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью).
Контроль функции печени следует проводить перед началом лечения, каждые 2 недели во время первого месяца лечения и далее ежемесячно.
У пациентов с хронической посттрансфузионной перегрузкой железом наиболее частые НР, о которых сообщалось при длительной терапии деферазироксом в виде диспергируемых таблеток у взрослых и детей, включают в себя: нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ, 26%), главным образом тошнота, рвота, диарея, боль в животе и дерматологические нарушения (7%) кожная сыпь. Эти реакции являются дозозависимыми, в основном слабо или умеренно выраженными, имеют транзиторный характер и в большинстве случаев разрешаются самостоятельно даже при продолжении лечения. Незначительное непрогрессирующее увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови, в основном в пределах границ нормы, наблюдалось почти у 36% пациентов, было дозозависимым и зачастую разрешалось самостоятельно, возможно уменьшение концентрации креатинина в сыворотке крови при уменьшении дозы препарата. У пациентов с хронической посттрансфузионной перегрузкой железом при применении деферазирокса в виде диспергируемых таблеток в 2% случаев отмечалось повышение активности "печеночных" трансаминаз, не зависящее от дозы препарата. У большинства пациентов повышение активности "печеночных" трансаминаз наблюдалось до начала лечения препаратом. Нечасто (0,3%) наблюдалось повышение активности "печеночных" трансаминаз более чем в 10 раз выше ВГН, позволяющее предположить развитие гепатита. В клиническом исследовании у пациентов с талассемией и перегрузкой железом, в котором пациенты получали Деферазирокс в виде диспергируемых таблеток в дозе 10 мг/кг массы тела, наиболее частыми НР были диарея (9,1% ), кожная сыпь (9,1%), тошнота (7,3%). Увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови и снижение клиренса креатинина отмечалось в 5,5% и 1,8% случаев соответственно. Увеличение активности "печеночных" трансаминаз более чем в 2 раза по сравнению с исходными показателями и более чем в 5 раз выше ВГН отмечалось у 1,8% пациентов. Так же как и при лечении другими хелаторами железа, у пациентов, получавших Деферазирокс, нечасто отмечалось нарушение слуха (в виде нарушения восприятия высокочастотных звуков) и помутнение хрусталика (ранняя катаракта). Для оценки частоты встречаемости НР использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения)): очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,<1/10), нечасто (≥1/1000,<1/100), редко (≥1/10000,<1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна: отдельные сообщения о следующих НР (поскольку информация о данных НР получена методом спонтанных сообщений точно оценить частоту встречаемости и причинноследственную связь с препаратом не всегда представляется возможным, в связи с чем для данных реакций указано "частота неизвестна").
Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции и ангионевротический отек).
Нарушения психики: нечасто - тревога, нарушения сна.
Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, нечасто - головокружение.
Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - катаракта, макулопатия, редко - неврит зрительного нерва.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - глухота.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - боль в гортани.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто диарея, запор, рвота, тошнота, боль в животе, вздутие живота, диспепсия, нечасто желудочно-кишечное кровотечение, язвенное поражение желудка (в том числе множественное) и двенадцатиперстной кишки, гастрит, острый панкреатит, редко - эзофагит, частота неизвестна - язвенное поражение органов ЖКТ с перфорацией.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:нечасто гепатит, холелитиаз, частота неизвестна печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто кожная сыпь, кожный зуд, нечасто - нарушение пигментации, редко многоформная эритема, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, лейкоцитокластический васкулит, крапивница, алопеция,токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна острый некроз почечных канальцев, острая почечная недостаточность (в большинстве случаев наблюдалось повышение концентрации креатинина сыворотки крови ≥2 раз выше ВГН, после прекращения терапии препаратом обычно отмечалась нормализация данного показателя), тубулоинтерстициальный нефрит.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови, часто - увеличение активности "печеночных" трансаминаз, протеинурия, нечасто - тубулопатия (приобретенный синдром Фанкони), глюкозурия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - повышение температуры тела, отеки, ощущение усталости. В исследовании безопасности 173 пациента взрослого и детского возраста с посттрансфузионной перегрузкой железом и миелодиспластическим синдромом получали Деферазирокс в течение 24 недель в виде диспергируемых таблеток (препарат Эксиджад) и в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой (препарат Джадену). Профиль безопасности деферазирокса в обеих лекарственных формах был схожим.
Цитопения
При применении деферазирокса отмечались случаи развития цитопении, включая нейтропению, тромбоцитопению и усугубление степени тяжести анемии. В большинстве случаев цитопения наблюдалась у пациентов с исходной недостаточностью функции костного мозга. Причинноследственная связь между данными явлениями и применением препарата не выявлена.
Панкреатит
Зарегистрированы случаи острого панкреатита, который развивался как на фоне билиарных нарушений, так и без документально подтвержденных билиарных нарушений. При применении деферазирокса в клинической практике были получены отдельные сообщения о развитии печеночной недостаточности (включая случаи с летальным исходом). В большинстве случаев печеночная недостаточность развивалась у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, включая цирроз печени и полиорганную недостаточность. Имеются редкие сообщения о развитии желудочно-кишечных кровотечений с летальным исходом на фоне терапии деферазироксом у пожилых пациентов, пациентов с прогрессирующими гемобластозами Тили при снижении количества тромбоцитов. На фоне терапии препаратом отмечались случаи развития почечной тубулопатии (в большинстве случаев у детей и подростков с β3-талассемией и концентрацией ферритина сыворотки крови<1500 мкг/л). В пятилетнем наблюдательном исследовании у 267 детей от 2 до 6 лет с посттрансфузионной перегрузкой железом, получавших Деферазирокс, непредвиденных данных по безопасности, НР и отклонений лабораторных показателей зарегистрировано не было. Увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови >ЗЗ% и выше ВГН по результатам как минимум двух последовательных исследований наблюдалось в 3,1% случаев. Увеличение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в 5 и более раз выше ВГН наблюдалось в 4,3% случаев. Наиболее часто встречались такие побочные явления как увеличение активности АЛТ (21,1%), увеличение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ,11,9%), рвота (5,4%), кожная сыпь (5,0%), увеличение концентрации креатинина в крови (3,8%), боль в животе (3,1%) и диарея (1,9%). Влияния на общее развитие и рост детей отмечено не было. Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
