В/в (инфузионно) продолжительностью около 60 мин (после предварительного разведения препарата).
Терапия препаратом Цирамза® может быть назначена только врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых препаратов, и проводиться под его наблюдением.
Не следует вводить препарат в/в болюсным методом или в виде быстрого в/в введения.
Для достижения необходимой продолжительности инфузии, составляющей около 60 мин, максимальная скорость инфузии не должна превышать 25 мг/мин, либо следует увеличить продолжительность инфузии. Во время проведения инфузии рекомендуется следить за состоянием пациента для выявления признаков инфузионных реакций. Кроме того, необходимо обеспечить доступность соответствующей реанимационной аппаратуры.
Премедикация
Перед проведением инфузий рамуцирумаба рекомендуется проводить премедикацию антигистаминными препаратами (например, дифенгидрамин). В случае развития у пациента инфузионной реакции 1-й или 2-й степени тяжести, согласно классификации NCI CTCAE, премедикацию необходимо проводить перед всеми последующими инфузиями рамуцирумаба. В случае повторного развития инфузионной реакции 1-й или 2-й степени тяжести пациенту необходимо проводить премедикацию ГКС (например, дексаметазон). В дальнейшем перед проведением последующих инфузий рамуцирумаба необходимо проводить премедикацию с применением следующих лекарственных препаратов или их аналогов: антигистаминные препараты (например, дифенгидрамин) в/в, парацетамол и дексаметазон.
Рак желудка или аденокарцинома гастроэзофагеального перехода
Комбинированная терапия с паклитакселом. Рекомендуемая доза препарата Цирамза®составляет 8 мг/кг в 1-й и 15-й дни 28-дневного цикла до проведения инфузии паклитаксела. Рекомендуемая доза паклитаксела составляет 80 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение около 60 мин в 1-й, 8-й и 15-й дни 28-дневного цикла. Перед каждой инфузией паклитаксела пациентам следует провести клинический и биохимический анализы крови с целью оценки состояния функции печени. Перед каждой инфузией паклитаксела необходимо соблюдение критериев, приведенных в таблице 1.
Необходимые критерии перед каждой инфузией паклитаксела
| Показатели |
Критерии |
| Нейтрофилы |
1-й день: ≥1,5·109/л |
| 8-й и 15-й дни: ≥1·109/л |
| Тромбоциты |
1-й день: ≥100·109/л |
| 8-й и 15-й дни: ≥75·109/л |
| Билирубин |
≤1,5 × ВГН |
| АСТ/АЛТ |
Отсутствие метастазов в печени АСТ/АЛТ ≤3 × ВГН |
| Метастазы в печени АСТ/АЛТ ≤5 × ВГН |
Применение препарата Цирамза® в качестве монотерапии. Рекомендуемая доза препарата Цирамза® при проведении монотерапии составляет 8 мг/кг, каждые 2 нед в виде в/в инфузии в течение около 60 мин, максимальная скорость инфузии — 25 мг/мин.
Местнораспространенный или метастатический НМРЛ. Рекомендуемая доза препарата Цирамза® составляет 10 мг/кг в виде в/в инфузии в течение около 60 мин в 1-й день 21-дневного цикла перед инфузией доцетаксела. Доцетаксел в дозе 75 мг/м2 необходимо вводить в виде в/в инфузии в течение около 60 мин в 1-й день 21-дневного цикла.
мКРР. Рекомендуемая доза препарата Цирамза® составляет 8 мг/кг в виде в/в инфузии в течение около 60 мин каждые 2 нед перед проведением комбинированной химиотерапии по схеме FOLFIRI. Перед началом химиотерапии пациентам следует провести клинический анализ крови.
Перед проведением химиотерапии по схеме FOLFIRI необходимо соблюдение критериев, приведенных в таблице 2.
Таблица 2
Необходимые критерии перед химиотерапией по схеме FOLFIRI
| Показатели |
Критерии |
| Нейтрофилы |
≥1,5·109/л |
| Тромбоциты |
≥100·109/л |
| Токсические явления со стороны ЖКТ на фоне химиотерапии |
≤ 1-й степени (согласно критериям NCI CTCAE) |
Продолжительность терапии. Терапию препаратом Цирамза® следует продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Рекомендации по коррекции режима дозирования
Инфузионные реакции. В случае развития у пациента инфузионной реакции 1-й или 2-й степени тяжести следует снизить скорость инфузии препарата Цирамза® на 50% для проводящейся, а также для всех последующих инфузий. В случае развития инфузионной реакции 3-й или 4-й степени тяжести терапию препаратом Цирамза® следует немедленно и полностью прекратить.
Артериальная гипертензия. Перед каждым введением препарата Цирамза® следует контролировать АД с проведением терапии в соответствии с клиническими показаниями. В случае развития артериальной гипертензии тяжелой степени терапию препаратом Цирамза® следует временно прекратить до достижения адекватного контроля на фоне лекарственной терапии. В случае если проведение гипотензивной терапии не приводит к достижению безопасного уровня АД, терапию препаратом Цирамза® следует полностью прекратить.
Протеинурия. Во время проведения терапии препаратом Цирамза® необходимо контролировать состояние пациентов для выявления признаков развития или усиления протеинурии. Если уровень белка в моче составляет ≥2+, следует провести анализ суточной мочи. Если уровень белка в моче составляет ≥2 г/24 ч, терапию препаратом Цирамза® следует временно прекратить. После снижения уровня белка в моче до <2 г/24 ч терапию следует возобновить с уменьшением дозы согласно таблице 3. В случае повторного повышения уровня белка до ≥2 г/24 ч рекомендуется повторное снижение дозы согласно таблице 3.
Таблица 3
Уменьшение дозы препарата Цирамза® при протеинурии
| Рекомендуемая начальная доза препарата Цирамза®, мг/кг |
Первое снижение дозы препарата Цирамза®, мг/кг |
Повторное снижение дозы препарата Цирамза®, мг/кг |
| 8 |
6 |
5 |
| 10 |
8 |
6 |
Если уровень белка в моче составляет >3 г/24 ч либо в случае развития нефротического синдрома, терапию препаратом Цирамза® следует полностью прекратить.
Плановые операции или замедление процесса заживления ран
Терапию препаратом Цирамза® следует временно прекратить как минимум за 4 нед до проведения плановой операции. В случае возникновения осложнений, связанных с замедлением процесса заживления ран, терапию препаратом Цирамза® следует временно прекратить до полного заживления ран.
Коррекция режима дозирования паклитаксела. На основании отмечаемого у пациента уровня токсичности доза паклитаксела может быть снижена. При развитии гематологической токсичности 4-й степени тяжести или негематологической токсичности 3-й степени тяжести, связанной с терапией паклитакселом, в соответствии с критериями NCI CTCAE рекомендуется снизить дозу паклитаксела на 10 мг/м2 на время всех последующих циклов терапии. Следующее снижение дозы на 10 мг/м2 рекомендовано в случае сохранения или повторного развития токсичности.
Коррекция режима дозирования схемы FOLFIRI (иринотекан, кальция фолинат и фторурацил). При развитии определенных проявлений токсичности дозы отдельных препаратов схемы FOLFIRI могут быть снижены. Изменение дозы каждого отдельного препарата схемы FOLFIRI должно осуществляться независимо друг от друга по алгоритму, представленному в таблице 4.
В таблице 5 представлена подробная информация об отсрочке введения или снижении дозы препаратов схемы FOLFIRI во время следующего цикла на основании максимальной степени выраженности определенных нежелательных явлений.
Таблица 4
Снижение дозы препаратов схемы FOLFIRI
| Препарат схемы FOLFIRI |
Уровень дозы |
| Начальная доза |
-1 |
-2 |
-3 |
| Иринотекан |
180 мг/м2 |
150 мг/м2 |
120 мг/м2 |
100 мг/м2 |
| 5-фторурацил болюсно |
400 мг/м2 |
200 мг/м2 |
0 мг/м2 |
0 мг/м2 |
| 5-фторурацил инфузионно |
2400 мг/м2 за 46–48 ч |
2000 мг/м2 за 46–48 ч |
1600 мг/м2 за 46–48 ч |
1200 мг/м2 за 46–48 ч |
Таблица 5
Изменение дозы препаратов схемы FOLFIRI при развитии определенных нежелательных явлений
| Нежелательное явление |
Степень NCI CTCAE |
Изменение дозы в 1-й день цикла лечения, следующего за развитием нежелательных явлений |
| Диарея |
2 |
Если выраженность диареи уменьшилась до ≤1-й степени, дозу 5-фторурацила снижают на 1 дозовый уровень.
При возобновлении диареи 2-й степени выраженности дозу 5-фторурацила и иринотекана снижают на 1 дозовый уровень |
| 3 |
Если выраженность диареи уменьшилась до ≤1-й степени, дозу 5-фторурацила и иринотекана снижают на 1 дозовый уровень |
| 4 |
Если выраженность диареи уменьшилась до ≤1-й степени, дозу 5-фторурацила и иринотекана снижают на 2 дозовых уровня. Если диарея 4-й степени выраженности не разрешилась до ≤1-й степени, введение 5-фторурацила и иринотекана откладывают не более чем на 28* дней до разрешения явления до ≤1-й степени |
| Нейтропения или тромбоцитопения |
|
При соответствии гематологическим критериям в табл. 2 |
При несоответствии гематологическим критериям в табл. 2 |
| 2 |
Коррекция дозы не требуется |
Дозу 5-фторурацила и иринотекана снижают на 1 дозовый уровень |
| 3 |
Дозу 5-фторурацила и иринотекана снижают на 1 дозовый уровень |
Введение 5-фторурацила и иринотекана откладывают не более чем на 28* дней до разрешения явления до ≤1-й степени, затем дозу 5-фторурацила и иринотекана снижают на 1 дозовый уровень |
| 4 |
Дозу 5-фторурацила и иринотекана снижают на 2 дозовых уровня |
Введение 5-фторурацила и иринотекана откладывают не более чем на 28* дней до разрешения явления до ≤1-й степени, затем дозу 5-фторурацила
и иринотекана снижают на 2 дозовых уровня |
| Стоматит/воспаление слизистой оболочки ротовой полости |
2 |
Если выраженность стоматита/воспаления слизистой оболочки ротовой полости уменьшилась до ≤1-й степени, дозу 5-фторурацила снижают на 1 дозовый уровень. При возобновлении стоматита/воспаления слизистой оболочки ротовой полости 2-й степени выраженности дозу 5-фторурацила снижают на 2 дозовых уровня |
| 3 |
Если выраженность стоматита/воспаления слизистой оболочки ротовой полости уменьшилась до ≤1-й степени, дозу 5-фторурацила снижают на 1 дозовый уровень. Если 3-я степень выраженности стоматита/воспаления слизистой оболочки ротовой полости не уменьшилась до ≤1-й степени, введение 5-фторурацила откладывают не более чем на 28* дней до разрешения явления до ≤1-й степени, затем дозу 5-фторурацила снижают на 2 дозовых уровня |
| 4 |
Введение 5-фторурацила откладывают не более чем на 28* дней до разрешения явления до ≤1-й степени, затем дозу 5-фторурацила снижают на 2 дозовых уровня |
| Фебрильная нейтропения |
|
При соответствии гематологическим критериям в табл. 2 и разрешении лихорадки |
При несоответствии гематологическим критериям в табл. 2 и разрешении лихорадки |
| |
Дозу 5-фторурацила и иринотекана снижают на 2 дозовых уровня |
Введение 5-фторурацила и иринотекана откладывают не более чем на 28* дней до разрешения явления до ≤1-й степени, затем дозу 5-фторурацила и иринотекана снижают на 2 дозовых уровня. До начала следующего цикла следует рассмотреть возможность использования колониестимулирующих факторов |
*28-дневный период начинается в 1-й день цикла, следующего за развитием нежелательных явлений.
Коррекция режима дозирования доцетаксела. На основании отмечаемого у пациента уровня токсичности доза доцетаксела может быть снижена. Пациенты, у которых в ходе лечения доцетакселом наблюдаются развитие фебрильной нейтропении, снижение уровня нейтрофилов <500 клеток/мм3 в течение более 1 нед, тяжелые и кумулятивные кожные реакции или другие негематологические проявления токсичности 3-й или 4-й степени, должны прекратить терапию доцетакселом до разрешения данных проявлений токсичности. Рекомендуется снизить дозу доцетаксела на 10 мг/м2 на время всех последующих циклов терапии. Следующее снижение дозы на 15 мг/м2 рекомендовано в случае сохранения или повторного развития токсичности.
Особые группы пациентов
Пожилой возраст. При проведении клинических исследований не было получено данных о повышении риска побочных эффектов у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Рекомендации относительно снижения доз отсутствуют.
Почечная недостаточность. Исследований применения препарата Цирамза® у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. Согласно имеющимся клиническим данным, можно предположить, что пациентам с почечной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени коррекция дозы не требуется. Рекомендации относительно снижения доз отсутствуют.
Печеночная недостаточность. Исследований применения препарата Цирамза® у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. Согласно клиническим данным, можно предположить, что пациентам с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется. Данные относительно применения рамуцирумаба у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствуют. Рекомендации относительно снижения доз отсутствуют.
Дети и подростки до 18 лет. Безопасность и эффективность препарата Цирамза® при применении у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены (см. «Противопоказания»).
Инструкции по приготовлению и введению инфузионного раствора
В качестве растворителя следует использовать только 0,9% раствор натрия хлорида. Препарат Цирамза® не следует назначать или смешивать с растворами декстрозы. Каждый флакон предназначен для однократного применения. Перед разведением необходимо проверить содержимое флакона на наличие механических включений и изменение цвета. В случае обнаружения механических включений или изменения цвета флакон не следует использовать.
Для того чтобы гарантировать стерильность приготовленного инфузионного раствора, необходимо соблюдение методов асептики.
В случае использования предварительно заполненных контейнеров для в/в инфузий
На основании рассчитанного объема рамуцирумаба необходимо удалить соответствующий объем 0,9% раствора натрия хлорида из предварительно заполненного контейнера для в/в инфузий объемом 250 мл. С соблюдением методов асептики ввести рассчитанный объем рамуцирумаба в контейнер для в/в инфузий. Общий объем содержимого контейнера должен составлять 250 мл. Осторожно перевернуть контейнер для равномерного перемешивания. Раствор для инфузий не замораживать и не встряхивать. Не разбавлять другими растворами и не использовать одновременно с другими электролитами или лекарственными препаратами.
В случае использования пустых контейнеров для в/в инфузий
С соблюдением методов асептики необходимо ввести рассчитанный объем рамуцирумаба в пустой контейнер для в/в инфузий. Добавить соответствующее количество 0,9% раствора натрия хлорида, чтобы общий объем составлял 250 мл. Осторожно перевернуть контейнер для равномерного перемешивания. Раствор для инфузий не замораживать и не встряхивать. Не разбавлять другими растворами и не использовать одновременно с другими электролитами или лекарственными препаратами.
Неиспользованный раствор препарата следует утилизировать соответствующим способом, т.к. препарат Цирамза® не содержит противомикробных консервантов.
Вводить препарат рекомендуется с использованием инфузионной помпы. Для проведения инфузии следует использовать отдельную систему для инфузий со встроенным фильтром с низкой степенью связывания белков с размером пор 0,22 мкм. В конце инфузии систему следует промыть 0,9% раствором натрия хлорида.
Приготовленный инфузионный раствор
Раствор для инфузий Цирамза®, приготовленный в соответствии с инструкцией, не содержит противомикробных консервантов.
Раствор для инфузий Цирамза® остается стабильным с точки зрения химических и физических свойств в течение 24 ч при температуре от 2 до 8 °C или в течение 4 ч при комнатной температуре ниже 30 °C. Однако раствор следует использовать сразу же после приготовления во избежание микробиологической контаминации. Если полученный раствор не может быть использован немедленно, ответственность за его хранение и дальнейшее использование несет пользователь. Срок хранения не должен превышать 24 ч при температуре от 2 до 8 °C, за исключением случаев, когда разведение проводили в контролируемых и валидированных асептических условиях.
Наиболее распространенными серьезными нежелательными реакциями, связанными с терапией препаратом Цирамза® (в качестве монотерапии или в комбинации с цитотоксической химиотерапией), являются желудочно-кишечные перфорации, тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, артериальные тромбоэмболические осложнения.
Также наблюдаются частые нежелательные реакции: утомляемость/астения, нейтропения, лейкопения, диарея, стоматит, носовые кровотечения и артериальная гипертензия.
В соответствии с классификацией, представленной в MedDRA, нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов, распределены и представлены ниже по системам органов, частоте развития и степени тяжести: очень часто ( ≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).
Рак желудка (Цирамза® в составе комбинированной терапии с паклитакселом)
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения.
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гипоальбуминемия.
Со стороны сосудов: очень часто — артериальная гипертензия (включая кардиомиопатию на фоне артериальной гипертензии).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — носовые кровотечения.
Со стороны ЖКТ: очень часто — желудочно-кишечные кровотечения, стоматит, диарея.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — протеинурия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — утомляемость/астения, периферический отек.
Наиболее распространенные нежелательные реакции, отмеченные у ≥1% и <5% пациентов, включали желудочно-кишечную перфорацию (1,2%) и сепсис (3,1%).
Рак желудка (Цирамза® в качестве монотерапии)
Со стороны обмена веществ и питания: часто — гипокалиемия, гипонатриемия.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль.
Со стороны сосудов: очень часто — артериальная гипертензия.
Со стороны ЖКТ: очень часто — боль в животе, диарея.
Наиболее распространенные нежелательные реакции, отмеченные у ≥1% и <5% пациентов, включали нейтропению, артериальные тромбоэмболические осложнения, непроходимость кишечника, носовое кровотечение и сыпь.
Наиболее распространенные нежелательные реакции (включая реакции ≥3-й степени), связанные с проведением антиангиогенной терапии, наблюдаемые у пациентов, получавших лечение препаратом Цирамза® при проведении различных клинических исследований: желудочно-кишечные перфорации, инфузионные реакции и протеинурия.
НМРЛ (Цирамза® в составе комбинированной терапии с доцетакселом)
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения.
Со стороны ЖКТ: очень часто — стоматит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — утомляемость/астения, воспаление слизистой оболочки, периферический отек.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — носовые кровотечения.
Со стороны сосудов: очень часто — артериальная гипертензия.
Наиболее распространенные нежелательные реакции, отмеченные у ≥1% и <5% пациентов, включали гипонатриемию (4,8%), протеинурию (3,3%), желудочно-кишечную перфорацию (1%).
мКРР (Цирамза® в составе комбинированной терапии по схеме FOLFIRI (иринотекан, кальция фолинат и фторурацил)
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения.
Со стороны ЖКТ: очень часто — желудочно-кишечные кровотечения, стоматит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — периферический отек.
Со стороны обмена веществ и питания: часто — гипоальбуминемия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — протеинурия (включая случаи нефротического синдрома).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — носовые кровотечения.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.
Со стороны сосудов: очень часто — артериальная гипертензия.
Наиболее распространенные нежелательные реакции, зарегистрированные у ≥1% и <5% пациентов, включали желудочно-кишечную перфорацию (1,7%).
