По данным Госреестра1, эсциталопрам показан для лечения депрессии, панических расстройств (в т.ч. с агорафобией).По данным Physicians Desk Reference (2009)2, эсциталопрам показан для лечения большого депрессивного расстройства, генерализованного тревожного расстройства.
Фармакологическое действие
антидепрессивноеМеханизм антидепрессивного действия предположительно связан с усилением серотонинергической активности в ЦНС в результате ингибирования обратного нейронального захвата серотонина. В исследованиях in vitro и in vivo на животных показана способность эсциталопрама высокоселективно ингибировать обратный нейрональный захват серотонина в ЦНС с минимальным эффектом в отношении обратного захвата норадреналина и дофамина. Эсциталопрам является по меньшей мере в 100 раз более мощным ингибитором обратного захвата серотонина, чем R-энантиомер. Толерантность при моделировании антидепрессивного эффекта не развивается при длительном (до 5 нед) введении крысам. Эсциталопрам не взаимодействует или обладает очень слабой способностью связываться с серотониновыми (5-HT1–7) или другими рецепторами, в т.ч. с альфа- и бета-адренорецепторами, дофаминовыми (D1–5), гистаминовыми (H1–3), мускариновыми (M1–5) и бензодиазепиновыми рецепторами (антагонизм к мускариновым, гистаминовым и адренергическим рецепторам, предположительно, обусловливает различные антихолинергические, седативные, кардиоваскулярные побочные эффекты других психотропных ЛС). Эсциталопрам также не связывается или обладает очень низким сродством по отношению к различным ионным каналам, включая Na+, K+, Cl- и Ca2+ каналы.ФармакокинетикаФармакокинетика эсциталопрама носит линейный и дозозависимый характер при приеме однократной и многократных доз (в диапазоне 10–30 мг/сут). Таблетки и раствор для приема внутрь, содержащие эсциталопрама оксалат, биоэквивалентны. Абсорбция эсциталопрама не зависит от приема пищи. При приеме внутрь однократной дозы 20 мг Tmах составляет около 5 ч. Связывание эсциталопрама с белками плазмы человека — примерно 56%. При приеме 1 раз в сутки равновесная концентрация в плазме устанавливается в течение примерно 1 нед терапии. В равновесном состоянии уровень эсциталопрама в плазме у молодых здоровых субъектов в 2,2–2,5 раза превышает концентрацию после приема однократной дозы.Метаболизируется преимущественно в печени с образованием S-деметилциталопрама (S-ДЦТ) и S-дидеметилциталопрама (S-ДДЦТ). Исследования in vitro с использованием микросом печени человека свидетельствуют о вовлеченности изоферментов CYP3A4 и CYP2С19 в процесс N-деметилирования эсциталопрама. В плазме крови человека преобладает эсциталопрам в неизмененном виде. В равновесном состоянии концентрация S-ДЦТ в плазме составляет примерно 1/3 от концентрации эсциталопрама. Уровень S-ДДЦТ не определялся у большинства субъектов. Исследования in vitro показали, что фармакологическая активность эсциталопрама (ингибирование обратного захвата серотонина) превышает таковую S-ДЦТ по крайней мере в 7 раз, S-ДДЦТ — в 27 раз, что свидетельствует о том, что метаболиты не вносят существенного вклада в антидепрессивное действие эсциталопрама. S-ДЦТ и S-ДДЦТ также не взаимодействуют или обладают очень слабой аффиностью к серотониновым (5-HT1–7) или другим рецепторам, в т.ч. альфа- и бета-адренорецепторам, дофаминовым (D1–5), гистаминовым (H1–3), мускариновым (M1–5) и бензодиазепиновым рецепторам, не связываются с различными ионными каналам, включая Na+, K+, Cl- и Ca2+ каналы.Показано, что после приема внутрь эсциталопрам определяется в моче в неизмененном виде (около 8%) и в виде S-ДЦТ — 10%. Оральный клиренс эсциталопрама — 600 мл/мин, из них примерно 7% — почечный. Терминальный Т1/2 около 27–32 ч.Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторовВозраст. Фармакокинетические параметры эсциталопрама при приеме однократной и многократных доз у людей старше 65 лет и молодых людей сравнимы. При приеме рекомендуемой дозы (10 мг) у пожилых людей примерно на 50% повышались AUC и Т1/2, Cmах не изменялась.Пол. При использовании многократных доз эсциталопрама (10 мг/сут в течение 3 нед) у 18 мужчин (9 пожилых и 9 молодых) и 18 женщин (9 пожилых и 9 молодых) не обнаружено различий в значениях AUC, Cmах и Т1/2. Необходимость в корректировке дозы в зависимости от пола отсутствует.Снижение функции печени. Для большинства пациентов с нарушением функции печени рекомендуемой является доза эсциталопрама 10 мг.Снижение функции почек. Нет информации о фармакокинетических параметрах эсциталопрама у пациентов c выраженной почечной недостаточностью (при Cl креатинина менее 20 мл/мин).Клинические испытанияБольшое депрессивное расстройствоЭффективность эсциталопрама оксалата при лечении депрессии была установлена в 3 плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 8 нед у взрослых амбулаторных пациентов (возраст 18–65 лет) с большим депрессивным расстройством (в соответствии с критериями DSM-IV). Главнымкритерием эффективности во всех 3 исследованиях было изменение суммарного балла по шкале Монтгомери — Асберг (MADRS).Исследование с фиксированными дозами при сравнении 10 и 20 мг/сут эсциталопрама оксалата, плацебо и 40 мг/сут циталопрама показало, что улучшение было значительно более выражено в группах пациентов, принимавших 10 и 20 мг/сут эсциталопрама, в сравнении с плацебо (в соответствии с оценкой по MADRS). Показатели эффективности в группах пациентов, получавших 10 или 20 мг/сут эсциталопрама, были сходными.В другом исследовании с фиксированной дозой эсциталопрама оксалата 10 мг/сут улучшение было значительно выше в этой группе в сравнении с плацебо (в соответствии с оценкой по MADRS).В исследовании с использованием различных диапазонов доз эсциталопрама, титруемых в интервале между 10 и 20 мг/сут, в сравнении с плацебо и разных доз циталопрама, титруемых между 20 и 40 мг/сут, улучшение в группе, получавшей эсциталопрама оксалат, было значительно выше по сравнению с плацебо (в соответствии с оценкой по MADRS).Эффективность применения эсциталопрама для поддерживающей терапии при лечении депрессии оценивалась в плацебо-контролируемом исследовании с 36-недельной открытой фазой. В исследование были включены 274 пациента с большим депрессивным расстройством (в соответствии с критериями DSM-IV), которые являлись респондерами после начального 8-недельного лечения острого состояния и затем были рандомизированы для продолжения терапии эсциталопрамом в той же дозе (10 или 20 мг/сут), либо плацебо. Ответ на лечение в открытой фазе исследования определяли как снижение баллов по шкале MADRS &le.12. Рецидив во время двойного слепого исследования определяли как увеличение количества баллов по шкале MADRS &ge.22 или отмену терапии вследствие неудовлетворительного клинического ответа. У пациентов, продолжавших получать эсциталопрам на протяжении 36 нед, время ремиссии было значительно больше по сравнению с плацебо.Адекватные контролируемые исследования эффективности эсциталопрама при лечении госпитализированных больных с депрессией не проводились.Генерализованное тревожное расстройство (ГТР)Эффективность эсциталопрама при лечении генерализованного тревожного расстройства была продемонстрирована в 3 многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях длительностью 8 нед с использованием доз 10–20 мг/сут. В исследование были включены пациенты в возрасте от 18 до 80 лет с диагнозом ГТР (в соответствии с критериями DSM-IV). Во всех 3 исследованиях улучшение при приеме эсциталопрама было достоверно выше в сравнении с плацебо (оценка проводилась по Шкале тревоги Гамильтона, HAM-A).В этих группах было слишком мало пациентов с этническими или возрастными особенностями, чтобы оценить их влияние на эффект терапии. Ответ на лечение не зависел от пола пациентов.Эффективность эсциталопрама при длительном (более 8 нед) лечении ГТР в контролируемых испытаниях систематически не оценивалась.Паническое расстройство*Эффективность эсциталопрама была показана в 10-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании с участием 351 пациента. Пациентам после 2-недельного вводного плацебо-периода методом рандомизации назначали эсциталопрам (n=125), плацебо (n=114) или активный препарат сравнения циталопрам (n=112).
Передозировка
При проведении клинических испытаний эсциталопрама были сообщения о передозировке (до 600 мг) без летального исхода.Лечение: обеспечение и поддержание проходимости дыхательных путей для адекватной вентиляции и оксигенации, промывание желудка и применение активированного угля. Рекомендуется тщательное наблюдение и мониторинг жизненно важных функций, в т.ч. функции сердца, симптоматическая и поддерживающая терапия. Вследствие большого объема распределения эсциталопрама маловероятна эффективность таких мероприятий, как форсированный диурез, диализ, гемоперфузия и обменное переливание крови. Специфический антидот отсутствует.
Противопоказания
Гиперчувствительность, одновременный прием ингибиторов МАО, возраст до 18 лет (см. «Меры предосторожности»).
Применение при беременности и кормлении грудью
При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения эсциталопрама у беременных женщин не проведено).Категория действия на плод по FDA — C.Введение беременным крысам эсциталопрама в дозах 6, 12, 24 или 48 мг/кг/сут, начиная с поздних сроков беременности и до отнятия от груди, приводило к незначительному увеличению смертности потомков и задержке роста при дозе 48 мг/кг/сут (примерно в 24 раза превышающей МРДЧ, при расчете в мг/м2). При этой же дозе отмечалась слабая токсичность для материнского организма (клинические признаки, уменьшение прибавки массы тела и потребления пищи). Доза 12 мг/кг/сут, при которой не наблюдалось неблагоприятных эффектов, примерно в 6 раз выше МРДЧ, при расчете в мг/м2.По результатам исследования эмбрио/фетального развития у крыс, введение эсциталопрама беременным крысам внутрь в дозах 56, 112 или 150 мг/кг/сут в период органогенеза сопровождалось снижением массы тела плодов и задержкой оссификации при 2 высших дозах (примерно в 56 раз превышающих МРДЧ — 20 мг/сут, при расчете в мг/м2). Токсичность для материнского организма (клинические признаки, уменьшение прибавки массы тела и потребления пищи), умеренная при дозе 56 мг/кг/сут, наблюдалась при всех уровнях доз. Доза 56 мг/кг/сут, при которой не наблюдалось влияния на развитие плода, примерно в 28 раз превышала МРДЧ, при расчете в мг/м2. Не было выявлено тератогенности ни при одной из тестируемых доз (до более чем в 75 раз выше МРДЧ, при расчете в мг/м2).Нетератогенные эффектыУ новорожденных, которые подвергались воздействию эсциталопрама и других СИОЗС или ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина в конце III триместра беременности матери, развивались осложнения, требующие продления госпитализации, поддержания дыхания, питания через зонд. Такие осложнения могут проявляться немедленно после родоразрешения. Отмеченные клинические симптомы включали: расстройство дыхания, цианоз, апноэ, судороги, нестабильную температуру, затруднения при кормлении, рвоту, гипогликемию, гипотонию, гиперрефлексию, тремор, нервное возбуждение, раздражительность, постоянный плач. Эти симптомы связаны либо с прямым токсическим действием СИОЗС или ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, или, возможно, являются проявлениями реакции отмены у новорожденного. В некоторых случаях клиническая картина была сходна с развитием серотонинового синдрома.Если пациентка принимает эсциталопрам в течение III триместра беременности, врач должен тщательно оценить соотношение риск/польза, при этом необходимо учитывать возможность развития реакций отмены (a drug discontinuation syndrome) у новорожденного. Врач может принять решение о постепенном прекращении лечения эсциталопрамом в III триместре.Влияние эсциталопрама оксалата на роды и родоразрешение у человека не известно.Кормление грудью. Кормящим женщинам следует прекратить либо грудное вскармливание, либо прием эсциталопрама оксалата.