Осложненные инфекции кожи и мягких тканей у взрослых, вызванные чувствительными аэробными грамположительными бактериями. бактериемия, вызванная Staphylococcus aureus, включая правосторонний инфекционный эндокардит у взрослых.
Фармакологическое действие
антибактериальное, бактерицидноеФармакодинамикаДаптомицин активен в отношении аэробных грамположительных бактерий, включая антибиотикорезистентные штаммы (штаммы, резистентные к метициллину, ванкомицину и линезолиду). In vitro спектр активности даптомицина охватывает большинство клинически значимых грамположительных бактерий.Даптомицин связывается с клеточной мембраной бактериальной клетки и вызывает ее деполяризацию, что приводит к быстрому ингибированию синтеза ДНК, РНК, белка, и вызывает гибель клетки.В настоящее время механизм развития резистентности к даптомицину изучен не полностью. Также не установлены возможные изменения генома бактериальной клетки, подтверждающие развитие резистентности. Не выявлено развитие перекрестной резистентности к даптомицину, основанной на механизмах развития резистентности, присущих другим классам антибиотиков.При применении даптомицина были получены сообщения о неэффективности лечения у пациентов с инфекционными заболеваниями, вызванными штаммами Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium. При применении даптомицина в исследованиях in vitro и in vivo он оказывал быстрое дозозависимое бактерицидное действие.In vitro даптомицин оказывал синергическое антибактериальное действие при применении вместе с аминогликозидами, бета-лактамными антибиотиками и рифампицином в отношении ряда штаммов Staphylococcus (включая некоторые метициллинрезистентные штаммы) и Enterococcus (включая некоторые ванкомицинрезистентные штаммы). Даптомицин не оказывал антагонистического эффекта при взаимодействии с другими антибиотиками.Чувствительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus*, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus spp. (коагулазонегативные штаммы), Streptococcus agalactiae*, Streptococcus dysgalactiae*, Streptococcus pyogenes* Streptococcus spp. группы G, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp.Природно-резистентные микроорганизмы: грамотрицательные микроорганизмы.*Виды с доказанной чувствительностью к даптомицину, по результатам клинических исследований.ФармакокинетикаПри применении даптомицина в дозах 4–12 мг/кг 1 раз в сутки путем в/в инфузии длительностью 30 мин в течение 14 дней фармакокинетика в основном имеет линейный дозозависимый характер. Css достигается после применения 3-суточных доз даптомицина.При применении даптомицина в дозах 4–6 мг в виде 2-минутной в/в инъекции фармакокинетика имела дозозависимый характер. Сопоставимая экспозиция (Cmax и AUC) продемонстрирована у здоровых добровольцев при применении даптомицина в/в в виде инфузии в течение 30 мин и в виде 2-минутной инъекции.Распределение. У здоровых добровольцев Vss даптомицина составляет около 0,1 л/кг независимо от дозы.В экспериментальных исследованиях у животных при однократном или повторном применении даптомицина проникновение его через ГЭБ и ГПБ было минимальным.Даптомицин обратимо связывается с белками плазмы человека независимо от его концентрации. У здоровых добровольцев и пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (<9 баллов по шкале Чайлд-Пью) связь с белками плазмы крови составляет приблизительно 90–93%. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) или пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа, или находящихся на непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе, даптомицин связывается с белками плазмы крови в меньшей степени (84–88%).Метаболизм. В исследованиях in vitro даптомицин не метаболизируется в печени путем микросомального окисления. Поскольку даптомицин не оказывает какое-либо влияние на систему изоферментов цитохрома Р450 (CYP1А2, CYP2А6, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2Е1 и CYP3А4), взаимодействие даптомицина с ЛС, метаболизирующимися с помощью данной системы, маловероятно.В плазме крови метаболиты даптомицина не выявляются. В моче определяются 4 неактивных метаболита даптомицина: 3 продукта окислительного метаболизма и 1 продукт, путь метаболизма которого не установлен. В настоящее время неизвестно, где даптомицин подвергается метаболизму.Выведение. Даптомицин выводится в основном почками. Активной тубулярной секреции даптомицина в почках практически не происходит. После в/в введения плазменный клиренс даптомицина составлял около 7–9 мл/ч/кг, почечный — 4–7 мл/ч/кг. При однократном применении 78% даптомицина выводится почками и 6% — через кишечник. Около 52% дозы даптомицина выводится в неизмененном виде почками.Особые группы пациентовПожилой возраст. У пациентов в возрасте старше 75 лет при применении даптомицина в/в в дозе 4 мг/кг в течение 30 мин общий клиренс даптомицина был в среднем на 35% ниже, а AUC — на 58% выше по сравнению с этими показателями у здоровых добровольцев в возрасте менее 75 лет. Cmax даптомицина не изменялась.Дети. Фармакокинетика даптомицина после однократного применения в дозе 4 мг/кг была изучена у пациентов трех возрастных подгрупп с инфекциями, вызванными грамположительными возбудителями.Фармакокинетические параметры даптомицина у подростков от 12 до 17 лет были сходными с таковыми у здоровых взрослых пациентов. У пациентов двух подгрупп младшего возраста (7–11 и 2–6 лет) общий клиренс даптомицина был выше, чем у пациентов 11–17 лет, что приводило к снижению системной биодоступности (Cmax и AUC) и уменьшению T1/2. У пациентов от 2 до 6 лет клиренс и T1/2 были схожими при применении даптомицина в дозе 8 или 10 мг/кг и в дозе 4 мг/кг. В исследовании у детей от 3 до 12 мес и от 13 до 24 мес после однократного применения даптомицина в дозе 4 и 6 мг/кг соответственно клиренс и T1/2 были схожими с таковыми у пациентов от 2 до 6 лет, получавших препарат однократно в дозе 4, 8 или 10 мг/кг. Результаты данных исследований показывают, что экспозиция у детей младше 12 лет при применении различных доз даптомицина ниже, чем у взрослых пациентов при применении в сопоставимых дозах.Нарушение функции почек. При применении даптомицина в дозе 4 или 6 мг/кг однократно в виде в/в инфузии в течение 30 мин у пациентов с нарушением функции почек различной степени тяжести отмечалось снижение клиренса и повышение AUC даптомицина. У пациентов с Cl креатинина <30 мл/мин и пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа, средняя AUC была приблизительно в 2 и 3 раза больше соответственно по сравнению с показателями пациентов с неизмененной функцией почек.Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика даптомицина по сравнению с данными здоровых добровольцев не изменялась.У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика даптомицина не изучалась.Избыточная масса тела (ожирение). У пациентов с умеренным (ИМТ 25–40 кг/м2) и выраженным (ИМТ >40 кг/м2) ожирением отмечалось повышение AUC на 28 и 42% соответственно по сравнению с показателями пациентов с нормальной массой тела.Пол. Не отмечено клинически значимое влияние пола на фармакокинетику даптомицина.
Передозировка
При передозировке даптомицина рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия.Даптомицин медленно выводится из организма путем гемодиализа (около 15% принятой дозы выводится через 4 ч) или с помощью перитонеального диализа (около 11% введенной дозы удаляется через 48 ч).
Противопоказания
Гиперчувствительность к даптомицину. возраст младше 18 лет (применение даптомицина у пациентов данной категории не изучалось).
Применение при беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA — B.Применение даптомицина у беременных женщин не изучалось. В доклинических исследованиях даптомицин не оказывал отрицательное влияние на фертильность, течение беременности, формирование и созревание плода, роды и постнатальное развитие. Данные по влиянию даптомицина на фертильность мужчин и женщин отсутствуют. Применять даптомицин при беременности следует только в тех случаях, когда ожидаемая польза от терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.При применении даптомицина в период лактации в/в в дозе 500 мг/сут в течение 28 дней концентрация даптомицина в грудном молоке была низкой, не более 0,045 мкг/мл. При необходимости применения даптомицина в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.