Лечение шизофрении. Купирование острого маниакального или смешанного эпизода при биполярном аффективном расстройстве (монотерапия, а также в качестве дополнительной терапии в сочетании с литием или вальпроатом).
Фармакологическое действие
антипсихотическоеОбладает высокой аффинностью к многочисленным рецепторам, в т.ч. к серотониновым 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT5, 5-HT6 и 5-HT7 (константы диссоциации Ki = 2,5. 4,0. 0,06. 0,16. 0,03. 1,6. 0,25 и 0,13 нМ), дофаминовым D1, D2, D3 и D4-рецепторам (Ki = 1,4. 1,3. 0,42 и 1,1 нМ), &alpha.1 и &alpha.2-адренорецепторам (Ki = 1,2 нМ), гистаминовым Н1-рецепторам (Ki = 1,0 нМ) и умеренной аффинностью к Н2-рецепторам (Ki = 6,2 нМ). Практически не взаимодействует с м-холинорецепторами (Ki = 8128 нМ для М1-холинорецепторов). Антипсихотическое действие опосредовано, как полагают, влиянием на D2 и 5-HT2A-рецепторы. In vitro азенапин действует как антагонист этих рецепторов.ФармакокинетикаПри сублингвальном применении азенапин быстро абсорбируется, Tmax достигается в течение 0,5–1,5 ч. После однократного применения в дозе 5 мг Cmax — примерно 4 нг/мл, абсолютная биодоступность — 35%. Двукратное повышение дозы (с 5 до 10 мг) дважды в день приводит к повышению экспозиции в 1,7 раза. Абсолютная биодоступность при проглатывании очень мала (<2% при пероральном приеме в форме таблеток). Связывание с белками плазмы — 95% (с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином). Быстро распределяется, Vd — примерно 20–25 л/кг. Равновесная концентрация достигается в течение 3 дней при ежедневном приеме 2 раза в сутки. Основные пути метаболизма — глюкуронизация и окислительный метаболизм с участием изоферментов цитохрома Р450 (преимущественно CYP1A2). T1/2 — примерно 24 ч. После приема однократной дозы [14C]-меченого азенапина выводится около 90% дозы (примерно 50% c мочой, 40% с фекалиями). Около 50% циркулирующих в плазме веществ были идентифицированы: преобладающим метаболитом был азенапин-N+-глюкуронид. среди других — N-дезметилазенапин, N-дезметилазенапин N-карбамоил глюкуронид и неизмененный азенапин (в меньших количествах).Курение. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что курение (индуцирует CYP1A2) не влияет на клиренс азенапина у курящих людей. Перекрестное исследование с участием здоровых курящих мужчин (N=24) показало, что однократный прием азенапина сублингвально одновременно с курением не влиял на фармакокинетику азенапина.Пища. Перекрестное исследование с участием здоровых мужчин (N=26) показало, что прием пищи непосредственно перед сублингвальным применением азенапина снижал его экспозицию на 20%. при приеме пищи через 4 ч экспозиция снижалась на 10%.Вода. Потребление воды через несколько (2–5) минут после приема азенапина приводит к снижению его экспозиции (не следует принимать пищу и жидкость в течение 10 мин после приема азенапина). При проведении клинических испытаний азенапина изучали эффект приема воды в различные моменты времени (2, 5, 10 и 30 мин) после приема 10 мг азенапина сублингвально у 15 здоровых мужчин. Было установлено, что экспозиция азенапина при приеме воды через 10 мин после азенапина была эквивалентна наблюдающейся при приеме воды через через 30 мин, но при приеме через 2 мин — снижена на 19%, через 5 мин — на 10%.Фармакокинетика в особых клинических случаяхНарушение функции печени. При однократном приеме 5 мг азенапина сублингвально у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (Child-Pugh А и В, N=16) экспозиция азенапина была на 12% выше, чем у людей с нормальной функцией печени (n=8). коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh С, N=6) экспозиция азенапина была в среднем в 7 раз выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. азенапин не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.Нарушение функции почек. После однократного приема азенапина в дозе 5 мг его экспозиция была сходна при различной степени почечной недостаточности (N=24) и у здоровых субъектов (N=8). коррекция дозы не требуется. Эффект нарушения функции почек на экскрецию метаболитов и влияние диализа на фармакокинетику азенапина не исследовали.Пожилой возраст. У пожилых пациентов с психозом (N=96) в возрасте старше 65 лет (65–85 лет) концентрации азенапина были выше в сравнении с таковыми у молодых пациентов (в среднем на 30–40%), а экспозиция в отдельных случаях была выше в 2 раза. Популяционный фармакокинетический анализ показал снижение клиренса при увеличении возраста, предполагающее повышение экспозиции у пожилых людей на 30%.Пол. Различий фармакокинетики у женщин и мужчин не наблюдалось.Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильностьКанцерогенность. В исследованиях на мышах линии CD-1 при введении животным азенапина п/к в дозах, обеспечивающих плазменные уровни (AUC), в 5 раз превышающие ожидаемые у человека при приеме максимальной дозы (10 мг дважды в день), у самок мышей была повышена частота возникновения злокачественных лимфом. При дозах, эквивалентных 1,5 МРДЧ, этот эффект не проявлялся. Значимость этих результатов для человека неизвестна. Не отмечалось повышение частоты обнаружения других опухолей у самок мышей. У самцов мышей не зафиксировано повышение частоты возникновения никаких новообразований.В исследованиях у крыс линии Sprague-Dawley с использованием азенапина п/к в дозах, создающих плазменные уровни (AUC), в 5 раз превышающие ожидаемые у человека при приеме максимальной дозы, не выявлено канцерогенного действия.Мутагенность. Азенапин не проявлял генотоксичности в ряде тестов in vitro и in vivo.Влияние на фертильность. В исследованиях на крысах не выявлено влияния на фертильность при введении азенапина внутрь в дозах до 11 мг/кг дважды в день (в 10 раз выше МРДЧ, в пересчете на мг/м2).Клинические исследованияШизофренияЭффективность азенапина в лечении шизофрении у взрослых была оценена в трех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых краткосрочных (6-недельных) клинических исследованиях с фиксированной дозой и актив-контролируемом (галоперидол, рисперидон и оланзапин) исследовании при обострении шизофрении.Биполярное расстройствоЭффективность монотерапии азенапином при лечении острых маниакальных или смешанных состояний, ассоциированных с биполярным расстройством (как с психотическими аффектами, так и без них), была подтверждена в двух 3-недельных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях у взрослых и в актив-контролируемом (оланзапин) исследовании.Эффективность азенапина в качестве дополнительной терапии при острой мании установлена в одном 12-недельном плацебо-контролируемом испытании (с оценкой через 3 нед) у взрослых для купирования маниакального или смешанного эпизода у пациентов с биполярным расстройством (как с психотическими аффектами, так и без них), частично отвечающих на монотерапию литием или вальпроатом через 2 нед лечения.
Передозировка
Симптомы: в премаркетинговых клинических исследованиях с участием более 3350 пациентов и здоровых людей было зафиксировано 3 случая острой передозировки у больных. Самая высокая доза азенапина составляла 400 мг, отмеченные побочные реакции включали ажитацию и спутанность сознания.Лечение: поддерживающая терапия, обеспечение проходимости дыхательных путей, адекватной оксигенации и вентиляции. В случае гипотензии и сосудистого коллапса — в/в введение жидкости и/или симпатомиметиков (эпинефрин и дофамин не должны использоваться, т.к. бета-стимуляция может усугубить гипотензию в условиях вызванной азенапином альфа-блокады). В случае тяжелых экстрапирамидных симптомов следует назначить антихолинергические препараты. Специфический антидот неизвестен.
Противопоказания
Гиперчувствительность.
Применение при беременности и кормлении грудью
При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.Категория действия на плод по FDA — C.В исследованиях на животных азенапин вызывал увеличение постимплантационных потерь, снижение массы тела и выживаемости детенышей при дозах сходных или меньших, чем рекомендуемые клинические дозы. В этих исследованиях не наблюдалось повышение частоты структурных аномалий на фоне азенапина.Так, азенапин не проявлял тератогенных свойств в исследованиях репродукции у крыс и кроликов при в/в введении в дозах до 1,5 мг/кг у крыс и 0,44 мг/кг у кроликов. Эти дозы эквивалентны 0,7 и 0,4 МРДЧ (по 10 мг дважды в сутки сублингвально, в пересчете на мг/м2) соответственно. Плазменные уровни азенапина и AUC у кроликов при наивысшей тестируемой дозе в 2 раза превышали наблюдающиеся у человека при приеме максимальной рекомендуемой дозы.В исследовании у крыс, получавших азенапин в/в в дозах 0,3. 0,9 и 1,5 мг/кг/сут (0,15. 0,4 и 0,7 МРДЧ) с 6-го дня беременности по 21-й день после родов, отмечалось увеличение постимплантационных потерь и ранняя смерть детенышей при всех дозах, тогда как снижение последующей выживаемости и массы тела детенышей — при двух высших дозах. Увеличение постимплантационных потерь, снижение массы тела и выживаемости детенышей также были отмечены, если беременные крысы получали азенапин перорально.Нетератогенные эффекты. При воздействии антипсихотических средств на плод в III триместре беременности имеется риск развития у новорожденного экстрапирамидных расстройств и/или симптомов отмены. Имеются сообщения об ажитации, гипертензии/гипотензии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме и нарушениях при кормлении у таких новорожденных. Эти осложнения варьируют по тяжести: от самокупирующихся до требующих интенсивной поддерживающей терапии и длительной госпитализации. Эффект азенапина на роды и родоразрешение у человека неизвестен.Азенапин экскретируется в молоко крыс в период лактации. Неизвестно, экскретируется ли азенапин или его метаболиты в молоко человека. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.