Для приема внутрь: индукция ремиссии при остром промиелоцитарном лейкозе, характеризующемся транслокацией t(15. 17) и/или наличием химерного гена PML/RAR-альфа, у больных ранее не леченных, в т.ч. с рецидивами после химиотерапии с включением антрациклинов или рефрактерных к стандартным схемам химиотерапии.Для местного применения: угри сливные, вульгарные, в т.ч. с образованием комедонов, папул, пустул, болезнь Фавра-Ракушо (узелковый кистозный эластоз кожи с комедонами), гиперпигментация.
Фармакологическое действие
противоопухолевое, кератолитическое, противосеборейное, комедонолитическое, противовоспалительное местноеПринадлежит к группе ретиноидов, структурно близких к витамину А, является естественным метаболитом ретинола. Индуцирует процессы дифференциации и тормозит пролиферацию промиелоцитов, обусловленную нарушением связывания третиноина с ядерными рецепторами ретиноевой кислоты. Активирует начальное созревание примитивных промиелоцитов, происходящих из лейкемического клона, и их замещение в костном мозге и периферической крови нормальными поликлоновыми гемопоэтическими клетками, т.е. приводит к ремиссии. Продолжительность ремиссии составляет в среднем 2–4 мес.При местном применении проникая через клеточные мембраны, образует цитоплазматический комплекс, который поступает в ядра клеток. Образуемый гормонрецепторный комплекс, связываясь с ДНК, препятствует транскрипции и тем самым нарушает синтез белка. Данный механизм лежит в основе гипопигментного действия третиноина. Стимулирует митоз эпидермальных клеток, увеличивает количество гликозаминогликанов, эластических волокон в сосочковом слое кожи. Ингибирует меланогенез, увеличивает рост и дифференциацию эпителиальных клеток, подавляет адгезию клеток, образующих угри. При обработке открытых угрей способствует выравниванию поверхности кожи без признаков воспаления, при обработке закрытых угрей помогает их открытию или переходу в папулы с последующим заживлением (без рубцевания), предотвращает образование новых угрей. Обладает противосеборейным, противовоспалительным, кератолитическим, иммуностимулирующим действием. Терапевтический эффект развивается на 6–7 нед лечения акне, максимальный обычно наблюдается на 8–12 нед лечения.В экспериментальных исследованиях при действии на кожу в дозах, в 50 раз превышающих рекомендуемую для человека (500 мг геля в день), у крыс и кроликов ослабления фертильности не наблюдалось, у зародышей отмечалось увеличение нерегулярной оконтуренности и окостенения черепа. у кроликов при дозах, в 100 раз превышающих рекомендуемую для человека, у крыс при дозах, в 400 раз превышающих рекомендуемую для человека, — отмечено фетотоксическое действие. у крыс и кроликов при дозах, в 100 и 320 раз превышающих обычные для человека (местно) — развитие гидроцефалии и другие врожденные изменения костей. При местном использовании третиноина в дозах, в 100 и 200 раз превышающих рекомендуемую для человека, у самок отмечался рост опухолей кожи, у самцов — рост опухолей печени, у мышей-альбиносов — рост опухолей кожи, индуцированных УФ облучением. В лабораторных исследованиях при назначении мышам третиноина внутрь в дозе 30 мг/кг (в 2 раза превышает рекомендуемую для человека) наблюдалось увеличение аденом и карцином печени. у мышей, крыс, кроликов, обезьян, хомяков при дозе 5 мг/кг/сут (сравнима с 2/3 дозы, рекомендованной для человека) — увеличение частоты резорбции плода. у собак при дозе 10 мг/кг/сут (в 4 раза превышающей рекомендованную для человека) отмечалось нарушение процессов сперматогенеза. Тератогенное и эмбриотоксическое действие наблюдалось при назначении в дозах, превышающих 0,7 мг/кг/сут у мышей, 2 мг/кг/сут у крыс, 7 мг/кг/сут у хомяков, 10 мг/кг/сут у обезьян (эквивалентны 1/20, 1/4, 1/2 и 4 дозам рекомендованным для человека, соответственно). При проведении тестов на мутагенность были получены отрицательные результаты. Было отмечено увеличение изменений в сестринских хромосомах диплоидных фибробластов человека и отсутствие кластогенного и анеуплоидного эффектов in vitro в периферических лимфоцитах человека и in vivo при проведении микроядерного теста на мышах.При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Cmax достигается через 1–3 ч. Связывается с белками плазмы (преимущественно с альбумином) на 95%. T1/2 составляет 0,5–2 ч (у пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом). После однократного приема дозы 40 мг плазменная концентрация возвращается через 7–12 ч к исходному уровню. Индуцирует собственный метаболизм — наблюдается снижение AUC и уменьшение концентрации в плазме приблизительно на 1/3 через неделю постоянной терапии (повышение дозы не приводит к адекватному увеличению концентрации). Выводится с мочой (60%) в виде метаболитов, образующихся при окислении и глюкуронизации, в течение 72 ч и фекалиями в течение 3–6 дней. При повторном приеме концентрация снижается вследствие индукции цитохромоксидаз, что приводит к увеличению клиренса и уменьшению биодоступности. При накожной аппликации абсорбция составляет от 1,41% до 31% (в зависимости от состояния кожи, площади обрабатываемой поверхности, длительности использования). Выводится с мочой 4,45% и желчью 1,58% от абсорбированной дозы.
Передозировка
Симптомы: «синдром ретиноевой кислоты».Лечение: провести курс лечения дексаметазоном (10 мг через каждые 12 ч в течение 3 дней).
Противопоказания
Гиперчувствительность, для местного применения — острые воспалительные (в т.ч. экзематозные) поражения кожи (дерматит, себорея и др.), розацеа, раны, ожоги кожи, фотосенсибилизация, заболевания прямой кишки.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано при беременности. Назначение беременным женщинам ретиноидов приводит к прерыванию беременности и нарушению формирования плода (нарушение формирования и развития структур ЦНС, глаз, тимуса, мышечной системы и др.). На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.