Фармакологическое действие
антибактериальноеФармакодинамикаМеханизм действияАнтибиотик тигециклин принадлежит к классу глицилциклинов, структурно сходному с тетрациклинами. Ингибирует трансляцию белка у бактерий за счет связывания с 30S-субъединицей рибосомы и блокирования проникновения молекул аминоацил-тРНК на А-сайт рибосомы, что препятствует включению аминокислотных остатков в растущие пептидные цепи.Считается, что тигециклин обладает бактериостатическими свойствами. При 4-кратной МПК тигециклина наблюдалось уменьшение на два порядка числа колоний Enterococcus spp., Staphylococcus aureus и Escherichia coli.Механизм развития устойчивостиТигециклин может преодолевать два основных механизма резистентности микроорганизмов, наблюдаемых в отношении тетрациклинов: рибосомальную защиту и активное выведение.Была продемонстрирована перекрестная резистентность между тигециклин- и миноциклинрезистентыми изолятами в группе Enterobacteriaceae, опосредованная эффлюксными насосами, обеспечивающими множественную лекарственную устойчивость. Отсутствует перекрестная резистентность, обоснованная мишенью действия, между тигециклином и большинством классов антибиотиков.Тигециклин подвергается воздействию хромосомальных эффлюксных насосов Proteeae и Pseudomonas aeruginosa. В целом, микроорганизмы, принадлежащие к группе Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. и Morganella spp.), менее чувствительны к тигециклину, чем другие представители Enterobacteriaceae. Пониженная чувствительность представителей обеих групп к тигециклину обусловлена сверхэкспрессией гена неспецифичного активного выведения АсгАВ. Описана пониженная чувствительность к тигециклину и Acinetobacter baumannii.Контрольные значения МПКНиже перечислены контрольные значения МПК, установленные Европейской рабочей группой по тестированию чувствительности к антибиотикам (EUCAST — European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).Staphylococcus spp. — S &le.0,5 мг/л и R >0,5 мг/л (S — чувствительные, R — резистентные).Streptococcus spp., кроме S. pneumoniae — S &le.0,25 мг/л и R >0,5 мг/л.Enterococcus spp. — S &le.0,25 мг/л и R >0,5 мг/л.Enterobacteriaceae — S &le.11 мг/л и R >2 мг/л.Вне зависимости от вида возбудителя — S &le.0,25 мг/л и R >0,5 мг/л.1Отмечена сниженная активность тигециклина in vitro против Proteus, Providencia и Morganella spp.Тигециклин доказал свою эффективность для лечения интраабдоминальных инфекций, вызванных анаэробными бактериями, независимо от показателей МПК, фармакокинетических/фармакодинамических параметров. В связи с вышесказанным, контрольные значения MПK не представлены. Следует отметить широкий диапазон МПК тигециклина для микроорганизмов, принадлежащих к родам Bacteroides и Clostridium, в ряде случаев превышающих 2 мг/л.Имеются лишь ограниченные данные о клинической эффективности тигециклина при энтерококковых инфекциях. Тем не менее показана положительная реакция на лечение тигециклином полимикробных интраабдоминальных инфекций.ЧувствительностьРаспространенность приобретенной устойчивости у отдельных видов бактерий может варьировать в зависимости от времени и географического положения.Чувствительность микроорганизмов к тигециклинуГрамположительные аэробы: Enterococcus spp.3. Enterococcus avium. Enterococcus casseliflavus. Enterococcus faecalis2 (включая чувствительные к ванкомицину штаммы). Entcrococcus faecalis (включая резистентные к ванкомицину штаммы). Enterococcus gallinarum. Staphylococcus аureus2 (включая метициллинчувствительные и резистентные штаммы). Staphylococcus epidermidis (включая метициллинчувствительные и резистентные штаммы). Staphylococcus haemolyticus. Streptococcus agalactiae2. группа Streptococcus anginosus2 (включая S. anginosus, S. intermedius и S. constellatus). Streptococcus pyogenes2. Streptococcus pneumoniae2 (пенициллинчувствительные штаммы). группа Streptococci viridans.Грамотрицательные аэробы: Aeromonas hydrophilia. Citrobacter freundii2. Citrobacter koseri. Escherichia coli2. Heamophilus influenzae2. Haemophilus parainfluenzae. Klebsiella oxytoca2. Legionella pneumophila2.Анаэробы: Clostridium perfringens2,3. Peptostreptococcus spp.3. Peptostreptococсus microst2,3. Prevotella spp.Виды, у которых возможно развитие приобретенной устойчивостиГрамотрицательиые аэробы: Асinetobactег baumannii. Burkholderia cepacia. Enterobacter aerogenes. Enterobacter cloacae2. Klebsiella pneumoniae2. Morganella morganii. Providencia spp.. Proteus spp.. Serratia marcescens. Stenotrophomonas maltophilia.Анаэробы: Bacteroides fragilis group3.Микроорганизмы, обладающие природной устойчивостьюГрамотрицательные аэробы: Pseudomonas aeruginosa.2 Виды, по отношению к которым в клинических исследованиях продемонстрирована удовлетворительная активность.3 См. «Фармакодинамика».ФармакокинетикаВсасываниеПоскольку тигециклин вводят в/в, он характеризуется 100% биодоступностью.РаспределениеПри концентрациях от 0,1 до 1 мкг/мл связывание тигециклина с белками плазмы in vitro варьирует приблизительно от 71 до 89%. В фармакокинетических исследованиях у животных и людей показано, что тигециклин быстро распределяется в тканях.В организме человека равновесный Vd тигециклина составил от 500 до 700 л (7–9 л/кг), что подтверждает экстенсивное распределение тигециклина за пределами плазмы и накопление его в тканях.Данные о способности тигециклина проникать через ГЭБ в организме человека отсутствуют.Максимальная Css тигециклина в плазме крови составила (866±233) нг/мл при 30-минутных инфузиях и (634±97) нг/мл при 60-минутных инфузиях. AUC12 составила (2349±850) нг·.ч/мл.МетаболизмВ среднем менее 20% тигециклина подвергается метаболизму. Основным веществом, обнаруженным в моче и кале, был неизмененный тигециклин, однако были обнаружены также глюкуронид, N-ацетильный метаболит и эпимер тигециклина.Тигециклин не подавляет метаболизм, опосредованный следующими шестью изоферментами цитохрома Р450 (CYP): 1А2, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4.Тигециклин не показывал НАДФ-зависимость в подавлении изоферментов CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A, из чего можно заключить отсутствие необратимого ингибитора этих изоферментов.ВыведениеОтмечено, что 59% назначенной дозы выводится через кишечник (при этом бóльшая часть неизмененного тигециклина поступает в желчь), а 33% — почками. Дополнительные пути выведения — глюкуронизация и экскреция неизмененного тигециклина почками.Общий клиренс тигециклина после в/в инфузии составляет 24 л/ч. На почечный клиренс приходится приблизительно 13% от общего клиренса. Тигециклин характеризуется полиэкспоненцальным выведением из сыворотки, средний терминальный Т1/2 из сыворотки после назначения повторных доз составляет 42 ч, однако наблюдаются значительные индивидуальные различия.В исследованиях in vitro с использованием клеточной линии с гиперпродукцией Р-gp было установлено, что тигециклин является субстратом Р-gp. Возможный вклад транспорта, опосредованного Р-gp, в действие тигециклина неизвестен.Особые группы пациентовПеченочная недостаточность. У пациентов с легким нарушением функции печени фармакокинетический профиль однократной дозы тигециклина не изменяется. Однако у пациентов со среднетяжелым и тяжелым нарушением функции печени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью) общий клиренс тигециклина был снижен на 25 и 55%, а Т1/2 увеличен на 23 и 43% соответственно.Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) фармакокинетический профиль однократной дозы тигециклина не изменялся, в т.ч. и на фоне гемодиализа. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью AUC была на 30% больше, чем у пациентов с нормальной функцией почек.Пожилые пациенты. Фармакокинетика тигециклина у пожилых, в целом, не отличалась от других возрастных групп.Пол. Клинически значимые различия клиренса тигециклина у мужчин и женщин не установлены.Раса. Клиренс тигециклина не зависит от расы.Масса тела. Клиренс, в т.ч. нормализованный по массе тела, и AUC заметно не различались у пациентов с разной массой тела, в т.ч. превышающей 125 кг. У пациентов с массой тела более 125 кг величина AUC была на 25% ниже. Данные о пациентах с массой тела более 140 кг отсутствуют.