Афатиниб показан в качестве монотерапии пациентам, ранее не получавшим ингибиторы тирозинкиназы, для лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого с мутацией (мутациями) рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).
Фармакологическое действие
противоопухолевое, ингибирующее протеинтирозинкиназуФармакодинамикаАфатиниб — селективный и необратимый блокатор протеинтирозинкиназных рецепторов семейства ErbB (рецепторы эпидермального фактора роста). Афатиниб ковалентно связывается и необратимо блокирует передачу сигналов от всех гомо- и гетеродимеров, образованных семейством ErbB (ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), ErbВ3 и ErbВ4).На доклинических моделях опухолей, создаваемых путем нарушений регуляции системы ЕrbВ, афатиниб, применяющийся в качестве единственного ЛС, эффективно блокирует рецепторы ErbB и приводит к ингибированию опухолевого роста или регрессу опухоли. Особенно чувствительны к лечению афатинибом модели немелкоклеточного рака легкого, вызываемого мутациями EGFR (L858R или Del19). Афатиниб сохраняет существенную противоопухолевую активность in vitro на клеточных линиях немелкоклеточного рака легкого и in vivo на моделях опухолей (модели с использованием ксенотрансплантатов или трансгенные модели), которые индуцируются мутантными изоформами EGFR (например Т790М) с известной резистентностью к обратимым ингибиторам EGFR, таким как эрлотиниб и гефитиниб.ФармакокинетикаВсасывание и распределение. После применения афатиниба внутрь Сmax отмечались примерно через 2–5 ч. В диапазоне доз от 20 до 50 мг средние значения Сmax и AUC0–бесконечность увеличивались в пропорциональной степени. Применение препарата вместе с пищей приводило к существенному уменьшению экспозиции афатиниба в крови, примерно на 50% (Сmax) и на 39% (AUC0–бесконечность) по сравнению с приемом натощак. Установлено, что при употреблении пищи в интервале за 3 ч до или через 1 ч после приема афатиниба значения AUCtau,ss (в стационарных условиях на период дозирования) уменьшались в среднем на 26%. После приема афатиниба внутрь в форме таблеток относительная биодоступность по сравнению с раствором для приема внутрь составляет 92% (отношение скорректированных средних величин AUC0–бесконечность).Связь афатиниба с белками плазмы in vitro составляет у человека около 95%.Метаболизм и выведение. Метаболические реакции, катализируемые ферментами, играют незначительную роль в метаболизме афатиниба in vivo. Основными циркулирующими метаболитами афатиниба являются продукты ковалентной связи с белками.После приема раствора, содержащего 15 мг афатиниба, внутрь 85,4% дозы обнаруживались в кале и 4,3% — в моче. Неизмененный афатиниб составлял 88% от величины выводящейся дозы. Конечный T1/2 составляет 37 ч. Css афатиниба в плазме достигается в течение 8 дней после многократного применения.Фармакокинетика у особых групп пациентовВозраст. Значимого влияния возраста (диапазон 28–87 лет) на фармакокинетику афатиниба не установлено. Специальных исследований у детей не проводилось.Масса тела. По сравнению c пациентом с массой тела 62 кг (средняя масса тела пациентов во всей популяции), экспозиция афатиниба в плазме крови (оценка AUCtau,ss) у пациента с массой тела 42 кг увеличивается на 26%, а у пациента с массой тела 95 кг уменьшается на 22%.Пол. У женщин концентрация афатиниба в плазме (оценка AUCtau, ss с коррекцией в отношении массы тела) была на 15% выше, чем у мужчин.Раса. Статистически значимого различия фармакокинетики афатиниба между различными расами не отмечалось.Нарушения функции почек. Через почки выводится менее 5% однократной дозы афатиниба. Экспозиция афатиниба умеренно увеличивается по мере снижения клиренса креатинина. У пациентов с легкими или средней степени тяжести нарушениями функции почек изменение дозы не требуется.Нарушения функции печени. Афатиниб выводится главным образом с желчью и затем с калом. У пациентов с легкими (класс А по шкале Чайлд-Пью) или средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) нарушениями функции печени и здоровых испытуемых после применения однократной дозы (50 мг) экспозиция афатиниба в крови была сходной. При легких или средней степени тяжести нарушениях функции печени изменение начальной дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика афатиниба не изучалась.Другие характеристики/особенности пациентов. Влияние на экспозицию афатиниба активности ЛДГ, ЩФ и концентрации общего белка, оценки по опроснику ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Восточная объединенная онкологическая группа) было клинически незначимо. Наличие в анамнезе курения, употребления алкоголя или метастазов в печени не оказывало значимое влияние на фармакокинетику афатиниба.
Передозировка
Симптомы. В клинических исследованиях у ограниченного числа пациентов изучались дозы 160 мг 1 раз в день в течение 3 дней и 100 мг 1 раз в день в течение 2 нед. Нежелательными явлениями, наблюдавшимися при использовании этих доз, были прежде всего кожные высыпания (сыпь/акне) и желудочно-кишечные расстройства (в основном диарея). Применение афатиниба в дозе 360 мг совместно с другими ЛС сопровождалось следующими нежелательными явлениями: тошнота, рвота, астения, головокружение, головная боль, боли в животе и повышение уровня амилазы (превышавшее ВГН более чем в 1,5 раза).Лечение. Специфического антидота на случай передозировки нет. При подозрении на передозировку необходимо отменить афатиниб и проводить симптоматическую терапию. При наличии показаний удалить невсосавшийся афатиниб можно путем промывания желудка или вызвав рвоту.RxList.comПередозировка наблюдалась у двух здоровых подростков, каждый из которых принимал 360 мг афатиниба (в составе комбинированной терапии), и проявлялась тошнотой, рвотой, астенией, головокружением, головной болью, абдоминальной болью и повышением уровня амилазы (менее чем в 1,5 раза от нижней границы нормы). Оба пациента восстановились.
Противопоказания
Гиперчувствительностъ к афатинибу, тяжелые нарушения функции печени, детский возраст до 18 лет, беременность и период грудного вскармливания.
Применение при беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA — D.Исследований у беременных женщин не проводилось, поэтому потенциальный риск для человека неизвестен. В доклинических исследованиях афатиниба при использовании доз, достигавших и превышавших летальные дозы для самок животных, признаков тератогенности не отмечалось. Нежелательные изменения отмечались только при использовании доз, значительно превышавших токсические. Женщинам с сохраненной способностью к зачатию рекомендуется избегать беременности во время лечения. Во время терапии и в течение по крайней мере 2 нед после применения последней дозы афатиниба должны использоваться адекватные методы контрацепции. Если афатиниб используется во время беременности или беременность развивается во время применения афатиниба, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода.На основании данных доклинических исследований проникновение афатиниба в грудное молоко считается вероятным. Нельзя исключить наличие риска для грудного ребенка. Во время лечения пациентам следует рекомендовать отказываться от кормления грудью.Фертильность. Исследований фертильности с использованием афатиниба у человека не проводилось. Существующие доклинические данные о токсикологии свидетельствуют о влиянии препарата на репродуктивные органы в случае применения высоких доз. Поэтому исключить отрицательное воздействие терапии на фертильность у человека не представляется возможным.